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下丘腦分泌的蛋白質(zhì)激素Raptin在調(diào)節(jié)食欲和體重中的作用

瀏覽次數(shù):205 發(fā)布日期:2025-6-26  來源:MedChemExpress
嘿!你熬夜也會長肉肉么
 
在現(xiàn)代社會,熬夜已經(jīng)成為許多人的常態(tài)。
然而,你可能不知道,熬夜中的你也許正在慢慢變胖~~
 
熬夜后,食欲大增,尤其是對高熱量食物的渴望難以抑制?(天吶,說好的只吃一小口......) 令人如此苦惱之事,究竟有何緣由呢?
 

Section.01
睡眠不足,
為何會讓人變胖?
 
各項研究表明,睡眠不足會導致激素水平的變化,升高饑餓素 (ghrelin) 增強食欲,降低飽腹感激素 (如瘦素、
PYY 和 GLP-1) 分泌使人吃得更多,這種能量攝入的增加超過了能量消耗的增加,熱量差將導致最終體重增加。
 

圖 1. 不同時長睡眠條件下受試者的能量攝入情況[1]。
 
圖 2. 睡眠時間少于 6 小時影響成年人體重調(diào)節(jié)的潛在途徑[2]。
 
Section.02
Raptin:
睡眠誘導的"瘦素"新成員
 
近期, 
Cell Research 雜志上發(fā)表了一項重磅研究,研究者們發(fā)現(xiàn)了一種新的下丘腦激素——Raptin。

Raptin
一種由下丘腦分泌的蛋白質(zhì)激素,由 reticulocalbin-2 (RCN2) 蛋白經(jīng)過切割產(chǎn)生。

研究人員通過構建睡眠片段化 (sleep fragmentation, SF) 小鼠模型,對其下丘腦進行蛋白質(zhì)組學分析,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,SF 小鼠的下丘腦中有多種蛋白質(zhì)表達發(fā)生改變。其中,RCN2 在下丘腦中表達豐富,尤其是在視交叉上核 (SCN) 和室旁核 (PVN)。進一步研究發(fā)現(xiàn),RCN2 在下丘腦 GT1-7 神經(jīng)元中可以被切割成一個較短的片段,該片段能夠分泌到細胞外。通過質(zhì)譜分析,研究人員確定了這個片段的氨基酸序列,并將其命名為 Raptin。Raptin 是由 RCN2 的第 28 至 249 位氨基酸組成的片段。
 

圖 3. RCN2 裂解為 Raptin 的示意圖[3]。
 
Raptin 的分泌受到晝夜節(jié)律的調(diào)控。其水平在睡眠期間達到峰值,而在清醒期間則較低。并且這種節(jié)律性分泌受到睡眠剝奪的抑制。睡眠剝奪會導致 Raptin 水平下降,進而可能導致食欲增加和肥胖。
 

圖 4. 3 個月大的雄性小鼠和人類在 ZT0、ZT6、ZT12 和 ZT18 時的血漿 Raptin 水平 (紫色區(qū)域表示睡眠階段)[3]。
 

此外,研究者通過標記視旁核 (PVN) 中的 GRM3 陽性神經(jīng)元 (PVN GRM3 神經(jīng)元),并利用膜片鉗電生理分析發(fā)現(xiàn) Raptin 能夠激活這些神經(jīng)元。通過化學遺傳學方法操控 PVN GRM3 神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)其激活能夠抑制食欲,但不影響胃排空,表明 PVN 通路與胃無直接聯(lián)系,而胃中 GRM3+ 神經(jīng)元的激活則同時抑制食欲并減緩胃排空。
 

圖 5. Raptin 在 PVN 和胃中與 GRM3 的結(jié)合位點[3]。
 
為探究神經(jīng)元激活的機制,研究者進行了下丘腦神經(jīng)元的磷酸化蛋白質(zhì)組學分析,發(fā)現(xiàn) Raptin 顯著影響 PI3K-AKT 信號通路。研究發(fā)現(xiàn) Raptin 能夠增加動力蛋白重鏈 (KHC) 與線粒體的共定位,而 KHC 是線粒體軸突運輸?shù)闹饕R達蛋白,其在線粒體中的定位反映了線粒體的運動性。使用 PI3K 抑制劑 (Wortmannin 和 LY294002處理能夠消除 Raptin 誘導的 KHC 與線粒體的結(jié)合增加,且能夠消除 Raptin 誘導的線粒體 ATP 水平升高,表明 PI3K-AKT 信號通路在其中的關鍵作用。
 

研究還比較了谷氨酸和 Raptin 對下游信號通路的影響,發(fā)現(xiàn)谷氨酸通過抑制 cAMP 信號通路影響神經(jīng)元活性,而 Raptin 則通過激活 AKT 信號通路發(fā)揮作用,且兩者對 AKT 信號通路無相互影響。此外,通過在 PVN 中特異性敲低 KHC,發(fā)現(xiàn) Raptin 對神經(jīng)元的激活作用減弱,且其對食欲抑制的效果也降低。結(jié)果表明,KHC 在 Raptin-GRM3 信號通路介導的神經(jīng)元激活和食欲控制中不可或缺。
 

總之,研究證明 Raptin-GRM3 信號通路通過激活 PI3K-AKT 信號通路,促進 KHC 介導的線粒體運動,調(diào)節(jié)食欲控制的能量供應,發(fā)揮厭食作用。


Section.03
Raptin 的神經(jīng)回路:
從睡眠到食欲的橋梁

此外,經(jīng)過進一步探索 Raptin 分泌的神經(jīng)機制。研究者發(fā)現(xiàn),Raptin 的分泌受到 SCN 中精氨酸加壓素 (AVP) 神經(jīng)元的調(diào)控。這些 AVP 神經(jīng)元通過神經(jīng)回路與 PVN 中的 Raptin 分泌神經(jīng)元相連,從而調(diào)節(jié) Raptin 的分泌。

通過光遺傳學和化學遺傳學技術,成功地激活或抑制了 SCN 中的 AVP 神經(jīng)元,可以觀察到 Raptin 分泌和食欲的相應變化。這些實驗結(jié)果表明,SCN-AVP 神經(jīng)元與 PVN-Raptin 神經(jīng)元之間的神經(jīng)回路是調(diào)節(jié)食欲和體重的關鍵


Section.04
Raptin與肥胖:
臨床證據(jù)與基因突變

為了更好地揭示 Raptin 在調(diào)節(jié)食欲和肥胖中的作用,研究者在 SF 小鼠的 PVN 中過表達 Raptin,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與 SF 對照小鼠相比,PVN 中 Raptin 過表達的 SF 小鼠的食物攝入量和體重增加顯著減少,PVN 中 Raptin 的過表達還顯著改善了 SF 小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。這說明 Raptin 不僅能夠調(diào)節(jié)食欲和體重,還對代謝功能有積極影響。這為 Raptin 作為一種潛在的治療肥胖和代謝紊亂的靶點提供了有力的證據(jù)。
 

圖 6. 4 個月大的 SF 雄性小鼠中,通過腦室內(nèi)(ICV)輸注 Raptin 或 PBS 4 周后的體重變化和累積食物攝入量[3]
 

除了動物實驗,研究者們也對人類進行了研究。他們發(fā)現(xiàn),肥胖患者往往伴隨著睡眠質(zhì)量下降和 Raptin 水平降低。而且,經(jīng)過睡眠限制療法 (SRT) 治療的肥胖患者,其 Raptin 水平顯著增加,體重和能量攝入也隨之減少。
 

圖 7. 肥胖和不肥胖者的睡眠效率和血漿中 Raptin 水平的統(tǒng)計圖[3]。

此外,研究者們還發(fā)現(xiàn)了一種與肥胖相關的 RCN2 基因突變。這種突變會導致 Raptin 無法正常分泌,從而無法有效抑制食欲。攜帶這種突變的個體不僅更容易肥胖,還會出現(xiàn)夜食綜合征,即夜間醒來進食的行為。原來晚上控制不住想吃有可能是基因突變導致的~
 

圖 8. 患有夜食綜合征(NES)的患者與對照組在夜間階段的血漿 Raptin 水平[3]。
 

圖 9. NES 患者及其肥胖對照組(年齡、性別和 BMI 匹配,n = 6)在白天和夜間階段的累積能量攝入曲線和定量分析[3]

Section.05
Raptin: 
未來減肥治療的新希望

這項研究不僅揭示了 Raptin 在調(diào)節(jié)食欲和體重中的重要作用,還為未來的減肥治療提供了新的思路。科學家們認為,通過調(diào)節(jié) Raptin-GRM3 信號通路,或許可以開發(fā)出新的減肥藥物。此外,改善睡眠質(zhì)量也可能成為一種有效的減肥策略。
 
總之,Raptin 的發(fā)現(xiàn)讓我們對睡眠與肥胖之間的關系有了更深入的理解。也許有一天,我們真的可以通過改善睡眠來實現(xiàn)“睡”出好身材的夢想。不過,在那之前,保持良好的睡眠習慣仍然是我們控制體重的重要手段之一。

 

產(chǎn)品推薦

Peptide YY (PYY), human (HY-P1514)

一種腸道激素,可調(diào)節(jié)食欲和抑制胰腺分泌,也可以通過神經(jīng)肽 Y 受體 (Neuropeptide Y receptors) 介導其作用。

Wortmannin (HY-10197)

一種有效的,不可逆的,選擇性 PI3K 抑制劑,IC50 值為 3 nM。阻斷自噬形成,并有效抑制 Polo-like kinase 1 (PlK1) 和 PlK3,IC50 值分別為 5.8 和 48 nM。

LY294002 (HY-10108)

一種廣譜 PI3K 抑制劑,也可抑制 CK2 的活性。也是一種競爭性 DNA-PK 抑制劑,可逆結(jié)合 DNA-PK 的激酶結(jié)構域。還是一種凋亡激活劑。

LY379268 (HY-103558)

一種有效、選擇性和可透過血腦屏障的 mGlu2/3R 激動劑,具有抗氧化和神經(jīng)保護作用。

VU0650786 (HY-108710)

一種有效,能透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的,選擇性谷氨酸受體亞型 3 的負變構調(diào)節(jié)劑, 在嚙齒動物中具有抗抑郁和抗焦慮活性。

LY2794193 (HY-119243)

一種高效選擇性 mGlu3 受體激動劑。

Eglumegad (HY-18941)

一種有效,選擇性的 group II (mGlu2/3) receptor 激動劑。

Acetaminophen (HY-66005)

選擇性環(huán)氧合酶 -2 (COX-2) 的抑制劑,IC50 值為 25.8 μM;有效的肝 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2 (NAT2) 抑制劑;廣泛使用的解熱和止痛劑。也可以在小鼠體內(nèi)誘導鐵死亡 (ferroptosis),并造成急性肝損傷。

LY341495 (HY-70059)

代謝型谷氨酸受體 (mGluR) 拮抗劑。

Protein A/G Magnetic Beads (HY-K0202)

Protein A/G 磁珠。

Aprotinin (HY-P0017)

分離自牛肺的絲氨酸蛋白酶 (BPTI) 抑制劑,對胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的 Ki 值分別為 0.06 pM 和 9 nM。

 

[1] Markwald RR, et al. Impact of insufficient sleep on total daily energy expenditure, food intake, and weight gain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 2;110(14):5695-700.
[2] Shlisky JD, et al. Partial sleep deprivation and energy balance in adults: an emerging issue for consideration by dietetics practitioners. J Acad Nutr Diet. 2012 Nov;112(11):1785-97.
[3] Xie LQ, et al. Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity. Cell Res. 2025 Mar;35(3):165-185.


發(fā)布者:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
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標簽: Raptin
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