國自然熱點是近幾年國自然申請的風(fēng)向標(biāo),結(jié)合國自然熱點為課題方向,能有效提高國自然申請的中標(biāo)率。腫瘤學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中最為活躍的領(lǐng)域之一,隨著細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等迅速發(fā)展,科學(xué)研究范式的改變以及多學(xué)科的交叉融合,腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究取得了一定進(jìn)展,腫瘤學(xué)科申請項目數(shù)量及質(zhì)量也逐漸提高。
腫瘤基因功能研究思路
雖然腫瘤研究的細(xì)分領(lǐng)域眾多,但不同的領(lǐng)域均會涉及很多基因功能的研究,例如與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥分子機(jī)制相關(guān)的致癌基因、抑癌基因、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和耐藥相關(guān)基因等。腫瘤基因功能的研究是一個整體性的過程,從開始的基因篩選、到細(xì)胞水平(體外)和動物水平(體內(nèi))的功能性驗證,再到機(jī)制探討及驗證,形成一個完整的研究邏輯。
☑ 基因篩選:通常采用組學(xué)的方法進(jìn)行分析,根據(jù)研究目標(biāo)的不同,可分為基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組分析。
☑ 細(xì)胞水平功能性驗證:細(xì)胞水平的調(diào)控則需要建立基因表達(dá)調(diào)控的細(xì)胞模型,如通過病毒載體或電轉(zhuǎn)等方式,實現(xiàn)對目標(biāo)基因的過表達(dá)、敲低表達(dá)、敲除表達(dá)和點突變等。
☑ 動物水平功能性驗證:腫瘤研究最常用的動物模型則為免疫缺陷小鼠,如最基礎(chǔ)也是最常用的裸鼠,可通過移植腫瘤細(xì)胞建立CDX模型,對于重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠則可用于建立PDX模型或人源免疫系統(tǒng)的重建,此外還有各種定制化的基因修飾動物也應(yīng)用于腫瘤的研究中。
☑ 機(jī)制探討和驗證:而對于腫瘤機(jī)制的研究則各有不同,常規(guī)的思路是尋找目標(biāo)基因上下游的調(diào)控分子或信號通路,并采用蛋白與DNA、RNA與蛋白、蛋白與蛋白等相互作用進(jìn)行驗證。
圖1. 腫瘤基因功能研究思路
研究案例解析
精選案例一:DUSP1 inhibits cell proliferation, metastasis and invasion and angiogenesis in gallbladder cancer
研究目的:研究DUSP1在膽囊癌進(jìn)程中的作用機(jī)制。
技術(shù)路線:對膽囊癌患者腫瘤細(xì)胞的DUSP1水平定量檢測→建立兩種GBC細(xì)胞系的DUSP1過表達(dá)細(xì)胞模型→細(xì)胞增殖/細(xì)胞遷移侵襲能力檢測→建立GBC-SD細(xì)胞的DUSP1敲除細(xì)胞模型→建立小鼠CDX模型檢測DUSP1在GBS細(xì)胞株過表達(dá)對腫瘤增殖的影響→檢測細(xì)胞凋亡情況→DUSP在膽囊癌中的作用機(jī)制。
結(jié)論:DUSP1可通過抑制血管形成因子的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲。
圖2. DUSP1在膽囊癌進(jìn)程中的作用機(jī)制
精選案例二:GREM1 overexpression inhibits proliferation, migration and angiogenesis of osteosarcoma
研究目的:研究GREM1基因在骨肉瘤中的相關(guān)功能。
研究技術(shù)路線:檢測5種骨肉瘤細(xì)胞系中的GREM1表達(dá)水平→檢測患者原代腫瘤組織中的GREM1及管家基因的表達(dá)水平→構(gòu)建GREM1的U2OS穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株→細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡檢測及細(xì)胞周期檢測→構(gòu)建干擾細(xì)胞模型→細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡檢測及細(xì)胞周期檢測→裸鼠CDX模型→GREM1在骨肉瘤中的作用機(jī)制。
結(jié)論:GREM1可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)降解酶的表達(dá)來影響B(tài)MP的調(diào)節(jié)過程,GREM1過表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞增殖侵襲,并促進(jìn)凋亡。
圖3. GREM1基因在骨肉瘤中的相關(guān)功能
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腫瘤研究領(lǐng)域客戶引用文章精選:
1. Yuan H, Han Y, Wang X, et al. SETD2 restricts prostate cancer metastasis by integrating EZH2 and AMPK signaling pathways[J]. Cancer Cell, 2020, 38(3): 350-365.
2. Zhang F, Li R, Yang Y, et al. Specific decrease in B-cell-derived extracellular vesicles enhances post-chemotherapeutic CD8+ T cell responses[J]. Immunity, 2019, 50(3): 738-750.
3. Zhou X A, Zhou J, Zhao L, et al. KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(45): 28239-28250.