三種PROTAC 降解劑化合物的介紹

A1874 是一種以 nutlin 為基礎的、BRD4-降解的 PROTAC，DC₅₀ 值為 32 nM (誘導細胞內的 BRD4 降解)。有效抑制多種癌細胞增殖。

John Hines 等^[1]人的一項研究發(fā)現并鑒定了一種新的基于 nultin 的降解 BRD4 的PROTAC, A1874。該化合物是最開始具有抑制癌細胞增殖活性的 BRD4 靶向 MDM2 的PROTAC。

在體外，A1874 在誘導細胞內 BRD4 降解時的 DC₅₀ 值為 32 nM。此外, A1874 作用于 HCT116 細胞 (0-10 μM, 24 hours)，劑量依賴性的降低 BRD4 水平,近乎最大的降低濃度為 100 nM，且與 control 組細胞相比，可降解約 BRD4 表達 98%。此外, A1874 作用于 HCT116 (0-10 μM, 24 hours)增加 HCT116 細胞的 p53 水平和 p53 穩(wěn)定存在呈劑量依賴的相關性。也就是說，A1874 是一種改良的 nutlin-based 的蛋白質降解劑，其活性接近其他已報道的 PROTAC。

參考文獻
【1】Hines J, et al. Cancer Res. 2019 Jan 1;79(1):251-262.
 

HJB97

HJB97 是一種高親和力 BET 抑制劑，K_i 值分別為 0.9±0.2 nM (BRD2 BD1)，0.27±0.09 nM (BRD2 BD2)，0.18±0.01 nM (BRD3 BD1)，0.21±0.03 nM (BRD3 BD2)，0.5±0.2 nM (BRD4 BD1)，1.0±0.1 nM (BRD4 BD2)。HJB97 可用于開發(fā)設計 PROTAC BET 的降解劑，具有抗腫瘤活性。

BET 蛋白是表觀遺傳的受體，在基因轉錄調控中起著重要作用。BET蛋白被認為是具有吸引力的癌癥治療靶點。利用  PROTAC 技術靶向降解 BET 蛋白可導致細胞死亡并導致腫瘤生長抑制。BET 靶向 PROTCs 具有明顯而持久的抗增殖作用。蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras)是一種雙功能分子，它將靶蛋白招募到E3泛素連接酶中，從而引發(fā)蛋白降解。最近的一項研究^[2]，對 BET 抑制劑進行了進一步的優(yōu)化。研究人員，發(fā)現 HJB97 是一種高親和力 BET 抑制劑。添加 BET 抑制劑-HJB97，可有效抑制 BETd-260 誘導的 BRD2、BRD3、BRD4 蛋白降解。HJB97 與 BRD2、BRD3 和 BRD4 具有高度親和力，在基于 FP-based 的競爭性結合試驗中，HJB97 的效力是 (+)-JQ-1 或 Birabresib (OTX-015) 的 10 倍以上。

參考文獻
【2】Winter GE, etal. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.
 

MZP-55

P ROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)是一種具有降解某些蛋白質功能的嵌合體。它包含兩種成分，一種能夠與 E3 泛素連接酶結合，另一種能夠與目標蛋白結合。PROTAC 通過 E3 連接酶的招募作用于不需要的蛋白質，并導致蛋白酶體降解蛋白質過程。

最近，Kwok-Ho Chan 等^[3]，發(fā)現了一種新型的 PROTAC-- MZP-55, 有效的抑制 BET 蛋白。BET 蛋白包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。MZP-55 是 BRD3/4 的選擇性降解劑。MZP-55 具有良好的抗 BET 蛋白活性，具有較強的抗腫瘤作用。研究人員對急性髓系白血病(AML)進行了體外檢測。MZP-55 可導致 MV411 和 HL60 細胞中Brd4 和 cMyc 的表達量顯著減少， pEC₅₀  值分別為 7.08 和 6.37。 

參考文獻
【3】Chan KH, et al. JMed Chem. 2018 Jan 25;61(2):504-513.