《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C協(xié)調(diào)方案主要內(nèi)容

2022年8月，為配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，加強(qiáng)《中國(guó)藥典》與ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)有效開(kāi)展殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)防控和日常檢驗(yàn)，藥典會(huì)發(fā)布了中國(guó)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案征求意見(jiàn)。
 

對(duì)殘留溶劑的控制是對(duì)藥品雜質(zhì)控制策略中必不可少的一部分。由于殘留溶劑沒(méi)有治療益處，故應(yīng)盡可能除去，以符合制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或其他質(zhì)量要求�！睹绹�(guó)藥典》《歐洲藥典》和《日本藥局方》都已全面引入ICH Q3C。
 

美國(guó)藥典，通則467<殘留溶劑>中，引入了Q3C的概念及殘留溶劑分析鑒定和控制策略，殘留溶劑的測(cè)試除了特例，一般不在專論中提及，因?yàn)橹苿┲兴�用的溶劑可能因制造商而異，然后，所適用的限度應(yīng)符合通則規(guī)定。不在各論中單獨(dú)設(shè)立檢測(cè)項(xiàng)，不代表不需要控制。
 

歐洲藥典，也在通則5.4殘留溶劑中引用了Q3C殘留溶劑的相關(guān)鑒定和控制策略，同樣說(shuō)明了殘留溶劑測(cè)試除了特例，不在各論中單獨(dú)存在。
 

IPEC中國(guó)進(jìn)行了ICHQ3C與各國(guó)藥典的銜接現(xiàn)狀對(duì)比，具體如下表1所列。
 

表1 ICHQ3C與各國(guó)藥典的銜接現(xiàn)狀對(duì)比

在《中國(guó)藥典》中引入ICH Q3C，可以強(qiáng)化生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理理念，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝對(duì)殘留溶劑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控和日常檢驗(yàn)。中國(guó)藥典目前在通則中引用了ICHQ3C的殘留溶劑分類(lèi)，但目前中國(guó)藥典中原輔料及制劑的殘留溶劑標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C還存在一些差異，如殘留溶劑定義、殘留溶劑限度的表示方法、2和3類(lèi)殘留溶劑的限度要求、殘留溶劑可選擇的檢測(cè)方法、殘留溶劑檢查項(xiàng)在品種正文中的收載原則和方式等。中國(guó)藥典暫未執(zhí)行指南的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法，中國(guó)藥典2020版制劑及原輔料部分各論中，都設(shè)有殘留溶劑檢測(cè)項(xiàng)，中國(guó)藥典亟待全面實(shí)施ICHQ3C指南。

中國(guó)藥典與ICH Q3C 的協(xié)調(diào)涉及凡例、通則0251和0861、指導(dǎo)原則9102、原料藥和藥用輔料品種正文等。

主要協(xié)調(diào)內(nèi)容如下所列：

1. 殘留溶劑的定義與ICHQ3C不一致；

2. 限度的表示方面沒(méi)有引用PDE的標(biāo)示方法；

3. 第2類(lèi)殘留溶劑限度的計(jì)算不包含ICH Q3C的方法2；第3類(lèi)殘留溶劑的限度，建議允許在合理?xiàng)l件下，對(duì)第三類(lèi)溶劑制定更高的限度；

4. 殘留溶劑可選擇的檢測(cè)方法：建議增加適用其它經(jīng)驗(yàn)證的方法的選擇；明確當(dāng)僅存在3類(lèi)溶劑時(shí)，可用非專屬性的方法如干燥失重來(lái)檢測(cè)，限度為小于0.5%；

5. 殘留溶劑檢查項(xiàng)在品種正文中的收載原則和方式：各論與通則0861的限度不一致；不同各論相同的殘留溶劑限度不一致，各論要求控制的殘留溶劑與ICH Q3C定義的殘留溶劑不完全一致從而導(dǎo)致不必要的檢測(cè)。

目前藥典會(huì)已經(jīng)發(fā)布了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案的征求意見(jiàn)稿，僅針對(duì)中國(guó)藥典中藥用輔料相關(guān)部分率先進(jìn)行了與ICHQ3C指南的協(xié)調(diào)。
 

中國(guó)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案具體如下：

凡例（正確使用《中國(guó)藥典》進(jìn)行藥品質(zhì)量檢定的基本原則，是對(duì)《中國(guó)藥典》正文、通則與藥品質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問(wèn)題的統(tǒng)一規(guī)定。）：刪去殘留溶劑控制內(nèi)容，有關(guān)內(nèi)容按ICH Q3C 調(diào)整，并納入通則0251 和0861、指導(dǎo)原則9102 中體現(xiàn)。

通則0251(藥用輔料通則)：引入ICHQ3CA概念。

輔料各論：新增或新修訂品種除特殊情況外，《中國(guó)藥典》藥用輔料品種正文不收載殘留溶劑檢查項(xiàng)。無(wú)論《中國(guó)藥典》藥用輔料品種正文是否收載，藥用輔料的殘留溶劑均應(yīng)符合要求。中國(guó)藥典藥用輔料品種正文在確定是否收載殘留溶劑檢查項(xiàng)時(shí)，可參考如下原則：
 

①《中國(guó)藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 1 類(lèi)溶劑（本文中溶劑分類(lèi)均為 ICH Q3C 最新版本的分類(lèi)，以下同此原則），應(yīng)在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)，并列明檢測(cè)方法和限度。

如有企業(yè)該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項(xiàng)目后增加限制條件，即在相應(yīng)項(xiàng)目后備注如“（生產(chǎn)工藝中使用或產(chǎn)生時(shí)測(cè)定）”。
 

②《中國(guó)藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 2 類(lèi)、3類(lèi)和沒(méi)有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，一般不在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)。如產(chǎn)品中殘留量較高，或風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在標(biāo)示項(xiàng)中要求標(biāo)示相應(yīng)殘留溶劑，即“【標(biāo)示】應(yīng)標(biāo)示本品中殘留溶劑***的限度”。如上述殘留溶劑檢測(cè)中涉及特殊的前處理方法或測(cè)定條件，可在品種正文后的“附”下列出測(cè)定方法。
 

③《中國(guó)藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為 ICHQ3C 未列入的溶劑，如環(huán)氧乙烷等，應(yīng)通過(guò)對(duì)溶劑的安全性、產(chǎn)品的使用情況、工藝控制水平以及國(guó)內(nèi)外藥典控制情況進(jìn)行多方評(píng)估，必要時(shí)在品種正文中設(shè)置檢測(cè)項(xiàng)目和限度。
 

（2）對(duì)于《中國(guó)藥典》已收載品種

針對(duì)《中國(guó)藥典》藥用輔料品種正文中已經(jīng)收載的殘留溶劑檢查項(xiàng)，根據(jù)各方反饋意見(jiàn)，及時(shí)組織開(kāi)展研究和修訂。
 

據(jù)行業(yè)消息，一些中國(guó)藥典收載的藥用輔料品種在修訂稿中已經(jīng)采用了ICHQ3C協(xié)調(diào)方案，殘留溶劑項(xiàng)相關(guān)內(nèi)容采用了中國(guó)藥典與ICHQ3C協(xié)調(diào)方案征求意見(jiàn)稿的要求，不再在正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)，但要求無(wú)論《中國(guó)藥典》藥用輔料品種正文是否收載，藥用輔料的殘留溶劑均應(yīng)符合要求。

不過(guò)，針對(duì)通則0861殘留溶劑檢測(cè)方法，指導(dǎo)原則9102藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則中殘留溶劑部分的協(xié)調(diào)方案暫未涉及。隨著中國(guó)制藥行業(yè)對(duì)ICH各指導(dǎo)原則實(shí)施的進(jìn)展加快，相信下一步整個(gè)中國(guó)藥典與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案也不會(huì)太遠(yuǎn)。