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PKM基因敲除小鼠在揭示癌細胞生長機制中的應(yīng)用

瀏覽次數(shù):1148 發(fā)布日期:2024-1-25  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負

“代謝再塑”(Metabolic Reprogramming)是指在多個代謝途徑中發(fā)生的整體變革,尤其在癌細胞中顯著表現(xiàn)。這種生物能量學(xué)的變化通過調(diào)整細胞能量代謝,驅(qū)使細胞快速生長和增殖,被視為癌癥的新興特征。代謝再塑主要由與細胞增殖相關(guān)的基因突變驅(qū)動,同時代謝酶的改變也會促進癌癥的發(fā)展。

乙酮酸激酶同工酶(PKM)

乙酮酸激酶同工酶M1/M2(PKM1/PKM2)在代謝再塑中扮演關(guān)鍵角色,調(diào)節(jié)糖酵解的能量生產(chǎn)限速步驟,因此被認為是癌癥發(fā)展的重要調(diào)控因子。PKM1和PKM2由PKM基因編碼,PKM基因的9號和10號外顯子在Pre-mRNA剪切時相互排斥,導(dǎo)致通過選擇性剪切分別生成包含第9號外顯子的PKM1 mRNA和包含第10號外顯子的PKM2 mRNA[1]。PKM1中9號外顯子的存在使得該酶能夠持續(xù)地以四聚體形式活躍,主要在大腦和肌肉等高能需組織的分化終末細胞中表達。相比之下,10號外顯子的存在使PKM2活性受到營養(yǎng)供應(yīng)的調(diào)節(jié)以平衡能量和合成需求,因此主要在胚胎細胞、干細胞和癌細胞等對合成代謝需求較強的細胞中表達。
 

PKM1基因敲除小鼠
PKM基因通過選擇性剪切分別生成PKM1和PKM2[1]

PKM2的功能

PKM2通過催化糖酵解的最終步驟來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,支持細胞增殖,其在胚胎細胞、干細胞和癌細胞中表達水平較高,同時還具有調(diào)控基因表達的能力。具體而言,PKM2主要以四聚體(酶效率高)和二聚體(酶效率低)形式存在。四聚體PKM2具有較高PK酶活性,而二聚體PKM2進入細胞核調(diào)節(jié)基因表達。PKM2通過兩種形式的轉(zhuǎn)化,在腫瘤細胞的能量供應(yīng)、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、侵襲和轉(zhuǎn)移以及細胞增殖中發(fā)揮著重要作用[2-3]。
 

PKM1基因敲除小鼠
PKM2的多種調(diào)控作用[2-3]

靶向PKM2的腫瘤新療法

PKM2在癌細胞中的高表達及其在代謝再塑和基因調(diào)控中的作用,使其成為腫瘤代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子,密切聯(lián)系代謝和炎癥功能障礙,尤其是在癌癥和免疫細胞功能的背景下。因此,PKM2被視為多種癌癥和其他代謝性疾病的潛在治療靶點。研究普遍認為,PKM2在腫瘤細胞中發(fā)揮雙重作用:一是作為乙酮酸激酶發(fā)揮代謝功能,控制癌細胞的代謝;二是作為轉(zhuǎn)錄激活因子,促進癌細胞增殖所需基因的表達。這種機制表明PKM2活性必須保持一定的靈活性,才能以最佳方式調(diào)控細胞增殖,將PKM2完全維持在單一的低活性二聚體形式或高活性四聚體形式,都可能影響腫瘤的生長。因此,根據(jù)PKM2在不同腫瘤中發(fā)揮的主要功能的不同,靶向抑制或激活PKM2的腫瘤新療法均有研發(fā)[4-5]。
 

PKM1基因敲除小鼠
靶向PKM2的代謝療法用于抑制腫瘤發(fā)展[6]


此外,通過使用ASO小核酸藥物調(diào)節(jié)PKM Pre-mRNA的剪切模式,使其生成PKM1以替代癌細胞中PKM2,可以有效抑制細胞增殖并延緩腫瘤形成,表明PKM1可能具有抑制腫瘤活性的功能。這些證據(jù)表明,下調(diào)癌細胞中PKM2表達的同時上調(diào)PKM1表達可能是一種有效的癌癥治療策略[7]。
 


PKM剪切替代療法可降低PKM2表達并抑制腫瘤發(fā)展[7]

PKM2基因敲除小鼠

敲除Pkm2會導(dǎo)致小鼠血漿總膽固醇水平升高,這表明PKM2在脂質(zhì)代謝中同樣發(fā)揮重要作用。此外,抑制PKM2可以減緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,但在某些情況下,敲除PKM2甚至?xí)铀佼惙N移植腫瘤的生長[8-10]。這些發(fā)現(xiàn)揭示了PKM2在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和癌變過程的細胞自主和系統(tǒng)效應(yīng)?偟膩碚f,PKM2是一種特殊的糖酵解酶,在癌細胞的新陳代謝、存活和凋亡中發(fā)揮著重要作用。因此,PKM2可以作為腫瘤代謝療法的有效靶點。
 

PKM1基因敲除小鼠
Pkm2基因敲除小鼠血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高[8]

PKM1功能及PKM1基因敲除小鼠

PKM1主要在終末分化的非增殖細胞中表達,與PKM2相比,與PKM1相關(guān)的研究相對較少。與PKM2可以在四聚體和二聚體之間進行轉(zhuǎn)換不同,PKM1不存在二聚體形式,不具備基因表達調(diào)控功能,因此只在心臟、大腦和肌肉等需要大量能量供應(yīng)的組織中高表達[11]。研究表明,心肌細胞特異性Pkm1敲除會導(dǎo)致心肌細胞的生長缺陷并加劇心臟功能障礙和纖維化,從而對壓力過載產(chǎn)生反應(yīng)[12]。在某些腫瘤中,PKM1發(fā)揮著和PKM2相反的作用,PKM1的敲除會導(dǎo)致PKM2表達的上調(diào)并加速前列腺腫瘤的發(fā)生,而PKM2的缺失會導(dǎo)致PKM1表達增加而抑制腫瘤的發(fā)展[13]。
 

PKM1基因敲除小鼠
前列腺癌小鼠模型在PKM1基因被敲除(Pkm1;Ptenpc-/-)后的腫瘤發(fā)展顯著惡化[12]

不同的PKM基因敲除策略

考慮到PKM1和PKM2在能量代謝中都發(fā)揮著重要的作用,且兩者似乎存在排斥和代償?shù)默F(xiàn)象,敲除兩者之一都會導(dǎo)致另一亞型表達的上調(diào)。通過不同的策略對PKM基因進行修飾,調(diào)控不同組織中PKM1和PKM2的表達,將有助于研究兩者各自的機制。在上述研究中,多種類型的Pkm基因敲除小鼠被廣泛使用,包括敲除Pkm1基因(保留Pkm2表達)、敲除Pkm2基因(保留Pkm1表達)以及同時敲除Pkm1和Pkm2基因的模型。
 

PKM1基因敲除小鼠

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