腫瘤免疫治療靶點B7-H3的分子生物學(xué)特征、功能及靶向治療現(xiàn)狀

引言
在T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程中，T細胞的活化需要雙信號系統(tǒng)的協(xié)同作用。第一信號由T細胞受體識別抗原提呈細胞表面的主要組織相容性復(fù)合體所提供，第二信號則由共刺激分子介導(dǎo)。B7-CD28超家族作為免疫球蛋白超家族的重要成員，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

B7-H3作為B7家族成員，其生物學(xué)功能具有雙重性。早期研究發(fā)現(xiàn)其能夠刺激T細胞反應(yīng)并促進干擾素γ產(chǎn)生，但后續(xù)研究更多支持其具有抑制T細胞活性的功能。在腫瘤微環(huán)境中，B7-H3不僅參與免疫逃逸過程，還通過多種機制促進腫瘤進展，包括增強腫瘤細胞的侵襲遷移能力、促進血管生成以及調(diào)控表觀遺傳修飾等�；�于這些發(fā)現(xiàn)，B7-H3已成為腫瘤免疫治療的新靶點，目前已有多種靶向策略進入臨床研究階段。

B7-H3分子生物學(xué)特征及功能機制
B7-H3（CD276）作為B7-CD28免疫調(diào)節(jié)蛋白家族成員，是一種與程序性死亡配體1結(jié)構(gòu)相似的I型跨膜蛋白。該分子在正常組織中表達水平較低，但在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)異常高表達，與腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸等病理過程密切相關(guān)，是預(yù)后不良的潛在標志物。

從分子結(jié)構(gòu)來看，B7-H3包含兩種剪接變體：由免疫球蛋白可變區(qū)和恒定區(qū)組成的B7-H3a（2IgB7-H3）以及包含四個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的B7-H3b（4IgB7-H3）。值得注意的是，人類及其他靈長類動物特異性表達4IgB7-H3變體。雖然其胞外區(qū)結(jié)構(gòu)特征為受體結(jié)合研究提供了重要線索，但迄今尚未明確B7-H3的具體信號傳導(dǎo)通路及相應(yīng)受體。

在腫瘤免疫調(diào)控方面，B7-H3表現(xiàn)出復(fù)雜的雙重功能。一方面，其可通過刺激CD4+和CD8+T細胞活化，促進干擾素γ、白細胞介素8等細胞因子分泌，增強細胞毒性T細胞殺傷作用；另一方面，又能抑制調(diào)節(jié)性T細胞功能，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視，這一過程可能涉及核因子活化T細胞、核因子κB等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。此外，研究還發(fā)現(xiàn)4Ig-B7-H3可與自然殺傷細胞表面受體結(jié)合，傳遞抑制信號，削弱自然殺傷細胞的溶瘤能力，為腫瘤免疫逃逸提供新機制。在黑色素瘤、膠質(zhì)瘤等多種實體瘤中，B7-H3的高表達常伴隨腫瘤進展、浸潤淋巴細胞減少及T細胞、自然殺傷細胞功能抑制等不良特征。

B7-H3靶向治療策略研發(fā)現(xiàn)狀
基于B7-H3在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用及其在惡性腫瘤中的特異性表達模式，目前已經(jīng)發(fā)展出多種靶向治療策略：

癌細胞表達的免疫檢查點 B7-H3 與免疫細胞相互作用圖

單克隆抗體療法通過阻斷B7-H3與受體的結(jié)合或依賴抗體依賴性細胞毒性效應(yīng)發(fā)揮作用。MacroGenics公司開發(fā)的Enoblituzumab雖非阻斷性抗體，但具有增強的抗體依賴性細胞毒性效應(yīng)，與程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)用顯示出良好的抗腫瘤活性，目前已進入二期臨床試驗階段。

抗體藥物偶聯(lián)物將細胞毒性藥物與B7-H3特異性抗體偶聯(lián)，實現(xiàn)精準殺傷。代表性藥物包括Y-mAbs公司的放射性核素偶聯(lián)藥物Omburtamab、MacroGenics公司的MGC-018、第一三共的DS-7300以及艾伯維的Mirzotamab clezutoclax等均已進入臨床研究。

雙特異性和三特異性抗體通過同時靶向B7-H3和免疫效應(yīng)細胞（如T細胞、自然殺傷細胞）表面分子，將效應(yīng)細胞募集至腫瘤部位。Xencor公司開發(fā)的XmAb-808創(chuàng)新性地將白細胞介素15作為連接橋，構(gòu)建B7-H3/CD16/IL-15三特異性分子，可有效激活自然殺傷細胞，在臨床前研究中顯示出顯著的抗卵巢癌效果。

嵌合抗原受體T細胞療法通過基因工程技術(shù)使T細胞表達B7-H3特異性受體，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準識別和殺傷。此外，小分子抑制劑通過靶向B7-H3免疫球蛋白可變區(qū)特定結(jié)構(gòu)域，阻斷其與受體的相互作用，也是潛在的治療方向。

展望與挑戰(zhàn)
盡管B7-H3的確切受體及其信號通路仍有待闡明，但現(xiàn)有證據(jù)充分支持其作為腫瘤治療靶點的重要價值。B7-H3在惡性腫瘤中的廣泛高表達與正常組織中的有限分布，為其靶向治療提供了理想的安全性窗口。目前，從單克隆抗體到細胞治療，多種靶向策略已進入臨床驗證階段，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。隨著對B7-H3生物學(xué)功能認識的深入和治療技術(shù)的不斷創(chuàng)新，靶向B7-H3的免疫治療有望為惡性腫瘤患者帶來新的治療選擇。