鐵死亡機(jī)制全解析及其在多種疾病研究中的應(yīng)用
鐵死亡 (Ferroptosis) 是一種新型的程序性細(xì)胞死亡形式，主要特征是細(xì)胞內(nèi)鐵代謝異常導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，從而引發(fā)細(xì)胞膜的破裂和細(xì)胞死亡。與其他類(lèi)型的細(xì)胞死亡（如凋亡、壞死、自噬等）不同，鐵死亡依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)的鐵離子水平和脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，通常伴隨著谷胱甘肽（GSH）水平的下降以及脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累。
鐵死亡與多種疾病如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病及癌癥均有著密切聯(lián)系。鐵死亡誘導(dǎo)劑常用于消除癌細(xì)胞、炎性細(xì)胞等病變細(xì)胞，也可與化療或放射療法聯(lián)用。鐵死亡抑制劑在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等疾病中顯示出保護(hù)作用，抑制鐵死亡可以減輕病理過(guò)程帶來(lái)的細(xì)胞損傷和功能喪失。因此，研究鐵死亡可為疾病機(jī)制的理解、治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)、克服傳統(tǒng)化療的耐藥性提供新方向[1][2][3]。
01
System xc- -GSH-GPX4 途徑[1][4]
鐵死亡主要由鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化引起，其分子機(jī)制包括多種，如 System xc- -GSH-GPX4 途徑、鐵代謝 途徑、脂代謝途徑、甲羥戊酸途徑和其他途徑 (AIFM2-CoQ10, GCH1-BH4, ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)以及 DHODH 通路等)。
System xc- -GSH-GPX4 是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系，主要通過(guò)三個(gè)步驟發(fā)揮作用。
1.1 System xc- —關(guān)鍵上游節(jié)點(diǎn)
System xc- 由 2 個(gè)亞基（SLC7A11 和 SLC3A2）組成。 SLC7A11 為功能亞基，負(fù)責(zé)主要的轉(zhuǎn)運(yùn)活性， 對(duì)胱氨酸（Cystine; Cys2）和谷氨酸（Glu）有高度特異性，而 SLC3A2 則作為伴侶蛋白。 System xc- 以 1:1 的比例進(jìn)行胞內(nèi)谷氨酸和胞外胱氨酸的交換轉(zhuǎn)運(yùn)。
1.2 GSH—核心的抗氧化劑
胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后，可被GSH 或硫氧還蛋白還原酶 （TrxR1）還原為半胱氨酸（Cysteine; Cys）。隨后， 半胱氨酸在谷氨酸 - 半胱氨酸連接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化作用下合成 γ- 谷氨酰 半胱氨酸 （γ-GC）。隨后，γ-GC和甘氨酸（Gly）被GSS催化生成谷胱甘肽（GSH）。GSH 的其他來(lái)源可能 包括反式硫化途徑（transsulfuration），該途徑受氨�；� -tRNA合成酶家族（如CARS1）的負(fù)向調(diào)節(jié)。
GSH以還原型 （G-SH) 和氧化型（GS-SG，谷胱甘肽二硫化物 ) 存在，GSH 通過(guò)G-SH和GS-SG 之間的 轉(zhuǎn)換發(fā)揮電子供體或受體的作用，從而維持細(xì)胞中氧化還原穩(wěn)態(tài)。
1.3 GPX4—核心下游抗氧化劑
Fe2+ 可通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）能夠利用 GSH 將 PLOOH 還原為脂質(zhì)醇（PLOH），從而保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡。具體而言，在 GPX4 的催化循環(huán)中， 硒醇（-SeH）是 GPX4 的主要活性基團(tuán)，GSH 是 GPX4 的主要還原性輔因子，-SeH 被 PLOOH 氧化成硒酸 （-SeOH），GSH 可以還原 -SeOH 并進(jìn)一步激活 GPX4，釋放 GS-SG 以防止 GPX4 失活。GS-SG 在谷胱甘肽還原酶（GR）和輔酶 NADPH 的作用下被還原為 G-SH。
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Nature.2024 Jul;631(8021):654-662.
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2020 Mar;579(7799):433-437.
02
鐵代謝途徑[1]
鐵的積累是啟動(dòng)鐵死亡過(guò)程中膜氧化損傷的關(guān)鍵信號(hào)。增加鐵的吸收、減少鐵的儲(chǔ)存和限制鐵的流出均可 導(dǎo)致鐵的積累增加，并促進(jìn)鐵死亡。
2.1 鐵的攝取
血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（Serotransferrin）通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）介導(dǎo) Fe3+ 的攝取，進(jìn)入細(xì)胞后在內(nèi)體酸性 環(huán)境中被還原為 Fe2+，由金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體 SLC11A2（也稱(chēng) DMT1）釋放至細(xì)胞質(zhì)中。
此外，乳鐵蛋白 （Lactotransferrin）和血紅素（Haem）通過(guò)細(xì)胞膜中的不同吸收途徑提供額外的鐵來(lái)源。另外， 鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物（FTH1/FTL）可通過(guò) NCOA4介導(dǎo)的自噬被降解（Ferritinophagy），從而增加 Fe2+ 的水平。
過(guò)量的 Fe2+ 可以通過(guò)兩種機(jī)制產(chǎn)生活性氧（ROS），隨后導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)鐵死亡。
1. 鐵依賴(lài)性芬頓反應(yīng)；
2. 激活含鐵酶如脂氧合酶（ALOXs）。ACSL4和LPCAT3促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）摻入磷脂中形成 含多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL），并對(duì) ALOXs介導(dǎo)自由基引發(fā)的氧化作用敏感，從而產(chǎn)生 PL-PUFA-OOHs。
2.2 鐵的流出
Fe2+ 主要由細(xì)胞膜上的 SLC40A1 輸出，但也可以通過(guò) Prominin 2 介導(dǎo)的外泌體（Exosome）以鐵蛋白 的形式輸出，從而抑制鐵死亡。
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Cell Metab. 2024 Sep 28:S1550-4131(24)00366-8.
Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1545-1557.
Cell Mol Immunol. 2023 Jan;20(1):51-64.
Nat Cell Biol. 2021 Jan;23(1):40-48.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
03
脂代謝途徑[1][5]
脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中，自由基（例如 H2O2，O2• - 和 •OH）可攻擊含有碳碳雙鍵的脂質(zhì)，特別是存在于質(zhì)膜或 有膜細(xì)胞器的多不飽和脂肪酸（PUFA）。過(guò)度的脂質(zhì)過(guò)氧化通過(guò)產(chǎn)生有毒的磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）， 在促進(jìn)鐵死亡中起著重要作用。
除了通過(guò)激活 ACSL4-LPCAT3-ALOX 軸以外，幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白如細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶（POR） 和 NADPH 氧化酶（NOX）可促進(jìn)鐵死亡中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生。POR 與細(xì)胞色素 B5 還原酶 1（CYB5R1） 的偶聯(lián) 會(huì)介導(dǎo) H2O2 的產(chǎn)生，NOX 介導(dǎo) O2 •- 的產(chǎn)生，隨后通過(guò)鐵催化的芬頓反應(yīng)驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。因此， POR/CYB5R1，NOX 和 ACSL4-LPCAT3-ALOX 途徑均可促進(jìn) PLOOH 的產(chǎn)生。
相反，System xc- -GSH-GPX4，AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4 軸的激活限制了鐵死亡中的脂質(zhì)過(guò)氧化。 PLOOH 介導(dǎo)的膜損傷可以通過(guò) ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)。
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Cell. 2024 Nov 19:S0092-8674(24)01270-4.
Cancer Cell. 2024 May 13;42(5):869-884.e9.
Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):200-211.e9.
Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):581-597.e9.
04
甲羥戊酸 (Mevalonate, MVA) 途徑[1][6]
MVA 途徑中，三個(gè)乙酰輔酶 A 分子（Acetyl-CoA）縮合產(chǎn)生 HMG-CoA。然后，HMG-CoA 還原酶（HMGCR） 不可逆地將 HMG-CoA 還原為 MVA。
MVA 通過(guò)一系列酶促步驟轉(zhuǎn)化為異戊烯基二磷酸（IPP）。IPP 可調(diào)控 硒代半胱氨酸（Sec）-tRNA 的成熟。Sec 是 GPX4 活性中心的氨基酸之一，其合成需要 Sec-tRNA 作為轉(zhuǎn)運(yùn)體。 因此，MVA 途徑可通過(guò)調(diào)節(jié) Sec-tRNA 的成熟來(lái)影響 GPX4 的合成，從而調(diào)控鐵死亡。
知識(shí)卡片
在鐵死亡的芬頓反應(yīng)中，第一步是 H2O2 在 Fe2+ 存在下生成強(qiáng)氧化能力的羥基自由基（•OH）， •OH 能夠從含 多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）的雙烯丙基位置奪取氫原子，生成脂質(zhì)自由基（Lipid radical, PL•），并與 氧分子發(fā)生反應(yīng)，從而形成脂質(zhì)過(guò)氧化自由基（Lipid peroxyl radical, PLOO•）。
PLOO• 可從磷脂（PL）分子中 提取氫形成脂質(zhì)過(guò)氧化物 （PLOOH）和脂質(zhì)自由基（PL•），形成連鎖反應(yīng)。在 Fe2+ 的存在下，PLOOH 可被還原 成 PL-O•，有助于連鎖反應(yīng)傳播。
研究發(fā)現(xiàn)，許多抗氧化劑（例如：Ferrostatin-1, Liproxstatin-1），可捕獲自由基，抑制鐵死亡過(guò)程中由芬頓反應(yīng) 驅(qū)動(dòng)的 PUFA-PL 的自氧化 [7][8]。
MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— 抗氧化劑
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Nature. 2024 Jul;631(8021):654-662.
Cell Stem Cell. 2024 Oct 3;31(10):1484-1500.e9
Cell. 2024 Feb 1;187(3):624-641.e23.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
05
其他途徑
5.1 AIFM2-CoQ10 通路
CoQ10 的還原形式泛醇（Ubiquinol）可捕獲脂質(zhì)過(guò)氧化物自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，而 AIFM2（FSP1） 可催化 CoQ10 的再生，也可通過(guò)激活 ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)來(lái)預(yù)防癌細(xì)胞中的鐵死亡[1][9]。
5.2 ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)
ESCRT-III 系統(tǒng)（由 12 個(gè)亞基組成）是一種重要的膜修復(fù)機(jī)制，可以限制壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和 鐵死亡[10]。
5.3 GCH1-BH4 通路
GCH1 是 BH4（抗氧化劑）合成的限速酶，而 BH4 的含量會(huì)影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。GCH1-BH4 軸 可控制 BH4 的內(nèi)源性產(chǎn)生、CoQ10 豐度，以及異常磷脂的過(guò)氧化，從而抑制鐵死亡[11]。
5.4 DHODH 通路
DHODH，位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜外表面的酶，是細(xì)胞增殖和 DNA合成中的重要酶。DHODH 負(fù)責(zé)催化嘧啶 核苷酸合成途徑中二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），同時(shí)將內(nèi)膜中的CoQ10 還原為泛醇 （Ubiquinol）來(lái)抑制線(xiàn)粒體內(nèi)膜的鐵死亡。DHODH 所介導(dǎo)的抗鐵死亡機(jī)制獨(dú)立于細(xì)胞質(zhì)中的 GPX4 和 FSP1 路徑。因此，在線(xiàn)粒體 GPX4 功能缺失時(shí)，DHODH 能通過(guò)維持 CoQ10/泛醇抗氧化系統(tǒng)來(lái)部分 補(bǔ)償，從而延緩鐵死亡的發(fā)生 [12]。
MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品
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Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2022 Apr;604(7904):134-140.
Cell Discov. 2022 May 3;8(1):40.
06
鐵死亡化合物庫(kù)
鐵死亡與多種疾病都有密切的關(guān)系，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、急性腎功能衰竭等。高通量篩選是小分子 藥物開(kāi)發(fā)的重要方法，可以快速有效的得到先導(dǎo)化合物。MCE 鐵死亡化合物庫(kù) (HY-L051) 集合了 1,000+ 種 文獻(xiàn)報(bào)道的具有誘導(dǎo)或抑制鐵死亡相關(guān)的化合物及與鐵死亡密切相關(guān)的靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的化合物，可以用于 鐵死亡機(jī)制及相關(guān)疾病的研究。
客戶(hù)驗(yàn)證
案例一：鐵死亡誘導(dǎo)劑與抑制劑調(diào)控 MSCs 細(xì)胞鐵死亡
案例二：FSP1 抑制劑增強(qiáng) A549 細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性
MCE 驗(yàn)證數(shù)據(jù)
案例：鐵死亡誘導(dǎo)劑與抑制劑調(diào)控 HT-1080 細(xì)胞鐵死亡
參考文獻(xiàn)：
[1] Nat Rev Clin Oncol. 2021 May;18(5):280-296.
[2] Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.
[3] Cell Death Dis. 2020.11:88.
[4] Front Pharmacol. 2022 Aug 29;13:910292.
[5] Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 25;9:646890.
[6] Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 3;6(1):49.
[7] PLoS Biol. 2018 May 24;16(5):e2006203.
[8] Front Pharmacol. 2024 May 23;15:1407335.
[9] Nature. 2019 Nov;575(7784):693-698.
[10] Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 5;522(2):415-421.
[11] ACS Cent Sci. 2020 Jan 22;6(1):41-53.
[12] Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
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鐵死亡與多種疾病如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病及癌癥均有著密切聯(lián)系。鐵死亡誘導(dǎo)劑常用于消除癌細(xì)胞、炎性細(xì)胞等病變細(xì)胞，也可與化療或放射療法聯(lián)用。鐵死亡抑制劑在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等疾病中顯示出保護(hù)作用，抑制鐵死亡可以減輕病理過(guò)程帶來(lái)的細(xì)胞損傷和功能喪失。因此，研究鐵死亡可為疾病機(jī)制的理解、治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)、克服傳統(tǒng)化療的耐藥性提供新方向[1][2][3]。
01
System xc- -GSH-GPX4 途徑[1][4]
鐵死亡主要由鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化引起，其分子機(jī)制包括多種，如 System xc- -GSH-GPX4 途徑、鐵代謝 途徑、脂代謝途徑、甲羥戊酸途徑和其他途徑 (AIFM2-CoQ10, GCH1-BH4, ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)以及 DHODH 通路等)。
System xc- -GSH-GPX4 是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系，主要通過(guò)三個(gè)步驟發(fā)揮作用。
1.1 System xc- —關(guān)鍵上游節(jié)點(diǎn)
System xc- 由 2 個(gè)亞基（SLC7A11 和 SLC3A2）組成。 SLC7A11 為功能亞基，負(fù)責(zé)主要的轉(zhuǎn)運(yùn)活性， 對(duì)胱氨酸（Cystine; Cys2）和谷氨酸（Glu）有高度特異性，而 SLC3A2 則作為伴侶蛋白。 System xc- 以 1:1 的比例進(jìn)行胞內(nèi)谷氨酸和胞外胱氨酸的交換轉(zhuǎn)運(yùn)。
1.2 GSH—核心的抗氧化劑
胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后，可被GSH 或硫氧還蛋白還原酶 （TrxR1）還原為半胱氨酸（Cysteine; Cys）。隨后， 半胱氨酸在谷氨酸 - 半胱氨酸連接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化作用下合成 γ- 谷氨酰 半胱氨酸 （γ-GC）。隨后，γ-GC和甘氨酸（Gly）被GSS催化生成谷胱甘肽（GSH）。GSH 的其他來(lái)源可能 包括反式硫化途徑（transsulfuration），該途徑受氨�；� -tRNA合成酶家族（如CARS1）的負(fù)向調(diào)節(jié)。
GSH以還原型 （G-SH) 和氧化型（GS-SG，谷胱甘肽二硫化物 ) 存在，GSH 通過(guò)G-SH和GS-SG 之間的 轉(zhuǎn)換發(fā)揮電子供體或受體的作用，從而維持細(xì)胞中氧化還原穩(wěn)態(tài)。
1.3 GPX4—核心下游抗氧化劑
Fe2+ 可通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）能夠利用 GSH 將 PLOOH 還原為脂質(zhì)醇（PLOH），從而保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡。具體而言，在 GPX4 的催化循環(huán)中， 硒醇（-SeH）是 GPX4 的主要活性基團(tuán)，GSH 是 GPX4 的主要還原性輔因子，-SeH 被 PLOOH 氧化成硒酸 （-SeOH），GSH 可以還原 -SeOH 并進(jìn)一步激活 GPX4，釋放 GS-SG 以防止 GPX4 失活。GS-SG 在谷胱甘肽還原酶（GR）和輔酶 NADPH 的作用下被還原為 G-SH。
| MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— System xc- -GPX4 抑制劑 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-15763 | Erastin | 抑制 System xc- ，干擾胱氨酸的吸收并消耗 GSH |
| HY-100218A | RSL3 | 抑制 GPX4 的活性 |
| HY-100003 | ML 210 | |
| HY-103087 | FIN56 | GPX4以減少降解劑，調(diào)控角鯊烯合 CoQ10 水平酶（SQS） |
| HY-N0504 | Lovastatin 洛伐他汀 |
HMGCR抑制劑，抑制 GPX4生物合成 |
| HY-17502 | Simvastatin 辛伐他汀 |
| MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— System xc- -GPX4 激活劑 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-B0451 | Dopamine多巴胺 | 增強(qiáng)GPX4蛋白的穩(wěn)定性 |
| HY-14909 | Bardoxolone（CDDO）巴多索隆 | 抑制 和脂質(zhì)過(guò)氧化HSP90，進(jìn)而抑制GPX4 降解 |
| HY-Y0326 | β-Mercaptoethanol β-巰基乙醇 | 將 Cys2 還原為 Cys， 增加 Cys 的吸收 |
| HY-115627 | PKUMDL-LC-101-D04 | GPX4 激活劑 |
| HY-N0382 | Galangin 高良姜素 |
激活SLC7A11/GPX4 |
| HY-14590 | Kaempferol 山奈酚 |
激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 |
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Nature.2024 Jul;631(8021):654-662.
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2020 Mar;579(7799):433-437.
02
鐵代謝途徑[1]
鐵的積累是啟動(dòng)鐵死亡過(guò)程中膜氧化損傷的關(guān)鍵信號(hào)。增加鐵的吸收、減少鐵的儲(chǔ)存和限制鐵的流出均可 導(dǎo)致鐵的積累增加，并促進(jìn)鐵死亡。
2.1 鐵的攝取
血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（Serotransferrin）通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）介導(dǎo) Fe3+ 的攝取，進(jìn)入細(xì)胞后在內(nèi)體酸性 環(huán)境中被還原為 Fe2+，由金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體 SLC11A2（也稱(chēng) DMT1）釋放至細(xì)胞質(zhì)中。
此外，乳鐵蛋白 （Lactotransferrin）和血紅素（Haem）通過(guò)細(xì)胞膜中的不同吸收途徑提供額外的鐵來(lái)源。另外， 鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物（FTH1/FTL）可通過(guò) NCOA4介導(dǎo)的自噬被降解（Ferritinophagy），從而增加 Fe2+ 的水平。
過(guò)量的 Fe2+ 可以通過(guò)兩種機(jī)制產(chǎn)生活性氧（ROS），隨后導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)鐵死亡。
1. 鐵依賴(lài)性芬頓反應(yīng)；
2. 激活含鐵酶如脂氧合酶（ALOXs）。ACSL4和LPCAT3促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）摻入磷脂中形成 含多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL），并對(duì) ALOXs介導(dǎo)自由基引發(fā)的氧化作用敏感，從而產(chǎn)生 PL-PUFA-OOHs。
2.2 鐵的流出
Fe2+ 主要由細(xì)胞膜上的 SLC40A1 輸出，但也可以通過(guò) Prominin 2 介導(dǎo)的外泌體（Exosome）以鐵蛋白 的形式輸出，從而抑制鐵死亡。
| MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— 鐵過(guò)載劑與螯合劑 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-50898 | Lapatinib 拉帕替尼 |
鐵過(guò)載劑，增加細(xì)胞游離鐵含量； EGFR 和 HER2 抑制劑 |
| HY-19424 | Hemin 氯化血紅素 |
鐵過(guò)載劑；含鐵的卟啉化合物 |
| HY-B0094 | Artemisinin 青蒿素 |
鐵過(guò)載劑 誘導(dǎo)鐵蛋白降解，增加細(xì)胞游離鐵 |
| HY-B1625 | Deferoxamine 去鐵胺 |
鐵離子螯合劑 |
| HY-B0568 | Deferiprone 去鐵酮 |
|
| HY-N0005 | Curcumin 姜黃素 |
鐵離子螯合劑； p300/CREB 抑制劑，抗氧化劑 |
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Cell Metab. 2024 Sep 28:S1550-4131(24)00366-8.
Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1545-1557.
Cell Mol Immunol. 2023 Jan;20(1):51-64.
Nat Cell Biol. 2021 Jan;23(1):40-48.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
03
脂代謝途徑[1][5]
脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中，自由基（例如 H2O2，O2• - 和 •OH）可攻擊含有碳碳雙鍵的脂質(zhì)，特別是存在于質(zhì)膜或 有膜細(xì)胞器的多不飽和脂肪酸（PUFA）。過(guò)度的脂質(zhì)過(guò)氧化通過(guò)產(chǎn)生有毒的磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）， 在促進(jìn)鐵死亡中起著重要作用。
除了通過(guò)激活 ACSL4-LPCAT3-ALOX 軸以外，幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白如細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶（POR） 和 NADPH 氧化酶（NOX）可促進(jìn)鐵死亡中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生。POR 與細(xì)胞色素 B5 還原酶 1（CYB5R1） 的偶聯(lián) 會(huì)介導(dǎo) H2O2 的產(chǎn)生，NOX 介導(dǎo) O2 •- 的產(chǎn)生，隨后通過(guò)鐵催化的芬頓反應(yīng)驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。因此， POR/CYB5R1，NOX 和 ACSL4-LPCAT3-ALOX 途徑均可促進(jìn) PLOOH 的產(chǎn)生。
相反，System xc- -GSH-GPX4，AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4 軸的激活限制了鐵死亡中的脂質(zhì)過(guò)氧化。 PLOOH 介導(dǎo)的膜損傷可以通過(guò) ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)。
| MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— 脂質(zhì)過(guò)氧化物抑制劑 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-139180 | PRGL493 | ACSL4 抑制劑 |
| HY-17386 | Rosiglitazone 羅格列酮 |
ACSL4 抑制劑 PPARγ 激動(dòng)劑 |
| HY-13956 | Pioglitazone 吡格列酮 |
|
| HY-50935 | Troglitazone 曲格列酮 |
|
| HY-14164 | Zileuton 齊留通 |
5-LOX（ALOX-5）抑制劑 |
| HY-103157 | PD146176 | 15-LOX（ALOX-15）抑制劑 |
| HY-N0196 | Baicalein 黃芩素 |
12/15-LOX（ALOX-12/ALOX-15）抑制劑 |
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Cell. 2024 Nov 19:S0092-8674(24)01270-4.
Cancer Cell. 2024 May 13;42(5):869-884.e9.
Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):200-211.e9.
Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):581-597.e9.
04
甲羥戊酸 (Mevalonate, MVA) 途徑[1][6]
MVA 途徑中，三個(gè)乙酰輔酶 A 分子（Acetyl-CoA）縮合產(chǎn)生 HMG-CoA。然后，HMG-CoA 還原酶（HMGCR） 不可逆地將 HMG-CoA 還原為 MVA。
MVA 通過(guò)一系列酶促步驟轉(zhuǎn)化為異戊烯基二磷酸（IPP）。IPP 可調(diào)控 硒代半胱氨酸（Sec）-tRNA 的成熟。Sec 是 GPX4 活性中心的氨基酸之一，其合成需要 Sec-tRNA 作為轉(zhuǎn)運(yùn)體。 因此，MVA 途徑可通過(guò)調(diào)節(jié) Sec-tRNA 的成熟來(lái)影響 GPX4 的合成，從而調(diào)控鐵死亡。
知識(shí)卡片
在鐵死亡的芬頓反應(yīng)中，第一步是 H2O2 在 Fe2+ 存在下生成強(qiáng)氧化能力的羥基自由基（•OH）， •OH 能夠從含 多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）的雙烯丙基位置奪取氫原子，生成脂質(zhì)自由基（Lipid radical, PL•），并與 氧分子發(fā)生反應(yīng)，從而形成脂質(zhì)過(guò)氧化自由基（Lipid peroxyl radical, PLOO•）。
PLOO• 可從磷脂（PL）分子中 提取氫形成脂質(zhì)過(guò)氧化物 （PLOOH）和脂質(zhì)自由基（PL•），形成連鎖反應(yīng)。在 Fe2+ 的存在下，PLOOH 可被還原 成 PL-O•，有助于連鎖反應(yīng)傳播。
研究發(fā)現(xiàn)，許多抗氧化劑（例如：Ferrostatin-1, Liproxstatin-1），可捕獲自由基，抑制鐵死亡過(guò)程中由芬頓反應(yīng) 驅(qū)動(dòng)的 PUFA-PL 的自氧化 [7][8]。
MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品— 抗氧化劑
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-100579 | Ferrostatin-1 (Fer-1) | 捕獲脂質(zhì)過(guò)氧化物自由基，防止 自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化 |
| HY-12726 | Liproxstatin-1 (Lip-1) | |
| HY-N0683 | α-Vitamin E α-維生素 E | 維生素 E，抗氧化劑，清除自由基 |
| HY-101445 | Trolox | 維生素 清除 ROS E 類(lèi)似物，抗氧化劑， 和脂質(zhì)過(guò)氧化物 |
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Nature. 2024 Jul;631(8021):654-662.
Cell Stem Cell. 2024 Oct 3;31(10):1484-1500.e9
Cell. 2024 Feb 1;187(3):624-641.e23.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
05
其他途徑
5.1 AIFM2-CoQ10 通路
CoQ10 的還原形式泛醇（Ubiquinol）可捕獲脂質(zhì)過(guò)氧化物自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，而 AIFM2（FSP1） 可催化 CoQ10 的再生，也可通過(guò)激活 ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)來(lái)預(yù)防癌細(xì)胞中的鐵死亡[1][9]。
5.2 ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)
ESCRT-III 系統(tǒng)（由 12 個(gè)亞基組成）是一種重要的膜修復(fù)機(jī)制，可以限制壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和 鐵死亡[10]。
5.3 GCH1-BH4 通路
GCH1 是 BH4（抗氧化劑）合成的限速酶，而 BH4 的含量會(huì)影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。GCH1-BH4 軸 可控制 BH4 的內(nèi)源性產(chǎn)生、CoQ10 豐度，以及異常磷脂的過(guò)氧化，從而抑制鐵死亡[11]。
5.4 DHODH 通路
DHODH，位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜外表面的酶，是細(xì)胞增殖和 DNA合成中的重要酶。DHODH 負(fù)責(zé)催化嘧啶 核苷酸合成途徑中二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），同時(shí)將內(nèi)膜中的CoQ10 還原為泛醇 （Ubiquinol）來(lái)抑制線(xiàn)粒體內(nèi)膜的鐵死亡。DHODH 所介導(dǎo)的抗鐵死亡機(jī)制獨(dú)立于細(xì)胞質(zhì)中的 GPX4 和 FSP1 路徑。因此，在線(xiàn)粒體 GPX4 功能缺失時(shí)，DHODH 能通過(guò)維持 CoQ10/泛醇抗氧化系統(tǒng)來(lái)部分 補(bǔ)償，從而延緩鐵死亡的發(fā)生 [12]。
MCE 熱銷(xiāo)產(chǎn)品
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| HY-136057 | iFSP1 | CoQ10 發(fā)生鐵死亡，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感度 還原酶（FSP1）抑制劑，誘導(dǎo)低表達(dá) GPX4 癌細(xì)胞 |
| HY-108325 | Brequinar | CoQ10 誘導(dǎo)鐵死亡 還原酶（DHODH）抑制劑，在缺乏 GPX4 的條件下 |
MCE 客戶(hù)使用產(chǎn)品發(fā)表的部分文獻(xiàn)
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2022 Apr;604(7904):134-140.
Cell Discov. 2022 May 3;8(1):40.
06
鐵死亡化合物庫(kù)
鐵死亡與多種疾病都有密切的關(guān)系，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、急性腎功能衰竭等。高通量篩選是小分子 藥物開(kāi)發(fā)的重要方法，可以快速有效的得到先導(dǎo)化合物。MCE 鐵死亡化合物庫(kù) (HY-L051) 集合了 1,000+ 種 文獻(xiàn)報(bào)道的具有誘導(dǎo)或抑制鐵死亡相關(guān)的化合物及與鐵死亡密切相關(guān)的靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的化合物，可以用于 鐵死亡機(jī)制及相關(guān)疾病的研究。
客戶(hù)驗(yàn)證
案例一：鐵死亡誘導(dǎo)劑與抑制劑調(diào)控 MSCs 細(xì)胞鐵死亡
案例二：FSP1 抑制劑增強(qiáng) A549 細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性
MCE 驗(yàn)證數(shù)據(jù)
案例：鐵死亡誘導(dǎo)劑與抑制劑調(diào)控 HT-1080 細(xì)胞鐵死亡
參考文獻(xiàn)：
[1] Nat Rev Clin Oncol. 2021 May;18(5):280-296.
[2] Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.
[3] Cell Death Dis. 2020.11:88.
[4] Front Pharmacol. 2022 Aug 29;13:910292.
[5] Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 25;9:646890.
[6] Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 3;6(1):49.
[7] PLoS Biol. 2018 May 24;16(5):e2006203.
[8] Front Pharmacol. 2024 May 23;15:1407335.
[9] Nature. 2019 Nov;575(7784):693-698.
[10] Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 5;522(2):415-421.
[11] ACS Cent Sci. 2020 Jan 22;6(1):41-53.
[12] Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
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