原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)小鼠模型助力膽管炎的研究與治療
瀏覽次數(shù):194 發(fā)布日期:2025-7-2
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原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis,PSC)作為一種病因不明的慢性膽汁淤積性疾病,以肝內(nèi)外膽管進行性炎癥和纖維化為特征,病情往往呈進行性進展,最終可導致肝硬化、肝功能衰竭。
由于其發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難;目前尚無特效藥物能夠阻止疾病進展,肝移植亦存在復發(fā)風險,因此PSC仍是肝膽病學亟待解決的難題。
近年來,隨著基因組學、代謝組學及免疫學研究的深入,PSC的發(fā)病機制逐漸顯露出復雜的網(wǎng)絡關系,遺傳易感性、腸道菌群失調(diào)、免疫功能紊亂以及膽汁酸代謝異常之間的相互作用,成為研究熱點。同時,新型診斷技術如無創(chuàng)生物標志物檢測、內(nèi)鏡下膽管評估手段的不斷革新,為早期精準診斷帶來希望;靶向藥物及免疫調(diào)節(jié)療法的臨床試驗探索,也為打破治療僵局提供了新方向。
斯萊克景達自主研發(fā)了原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)小鼠模型,為膽管炎新機制探索和新療法開發(fā)提供有力支撐。
PSC小鼠模型建立
在原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的研究中,3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氫吡啶(3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine,DDC)飼料誘導法是模擬疾病病理特征的重要建模手段。DDC作為一種肝毒性物質,經(jīng)飼料喂養(yǎng)進入動物體內(nèi)后,可被肝臟代謝激活,選擇性損傷膽管上皮細胞,誘發(fā)膽管壁淋巴細胞浸潤、纖維化及膽管結構損傷甚至消失,重現(xiàn)PSC患者肝內(nèi)膽管炎癥、纖維化及膽汁淤積的核心病理表現(xiàn)。
斯萊克景達通過0.1%DDC的飼料喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠,4-8周即可成模。模型組小鼠呈現(xiàn)出典型病理特征,包括肝臟膽管增生與炎癥細胞浸潤,并且表現(xiàn)出顯著的生化指標異常:血清ALT、AST水平升高(提示肝細胞損傷),ALP、T-Bil水平升高(反映膽汁淤積)。
實驗數(shù)據(jù)
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小鼠體重折線圖
與正常對照組的體重變化曲線比較,結果顯示實驗組(DDC處理)體重顯著低于對照組。
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小鼠血清肝酶及膽紅素動態(tài)變化
飼喂DDC飼料的小鼠血清中ALT、AST、ALP及總膽紅素(T-Bil)在第4周達到峰值后逐漸下降;ALT升高在早期并不明顯,延遲至第12周達到峰值。整個過程中AST/ALT比值保持低于1(0.6–0.8),提示以肝細胞損傷為主。
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小鼠肝臟HE染色與天狼猩紅染色切片圖
圖A、F(對照組):HE染色顯示肝臟結構正常,天狼猩紅染色未觀察到膠原纖維組織增生。
圖B、G(誘導2周):HE染色顯示多灶性門管區(qū)周圍膽管增生,其周圍輕度棕色色素顆粒沉積及炎癥細胞浸潤;天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍輕度膠原纖維組織增生。
圖C、H(誘導4周):HE染色顯示多灶性門管區(qū)周圍膽管增生,部分區(qū)域相鄰門管區(qū)膽管增生呈橋接樣,其周圍可見中度棕色色素顆粒沉積,伴隨炎癥細胞浸潤;天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。
圖D、I(誘導8周):HE染色顯示門管區(qū)周圍重度棕色色素顆粒沉積,伴隨中度膽管增生及炎癥細胞浸潤;天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。
圖E、J(誘導12周):HE染色顯示門管區(qū)周圍重度棕色色素顆粒沉積,伴隨中度膽管增生及炎癥細胞浸潤;天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。
以上變化證明DDC成功誘導出PSC樣膽管炎和纖維化病變。
應用場景
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疾病機制研究
膽管損傷機制研究 | 炎癥反應機制研究 | 纖維化機制研究
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藥物研發(fā)與療效評估
診斷技術優(yōu)化 | 新療法探索及新藥篩選 | 藥物治療效果評估
參考文獻:
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