溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（LAL-D）小鼠模型的介紹與應(yīng)用

溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（lysosomal acid lipase dificiency，LAL-D）是一種罕見的、慢性的、逐漸加重的常染色體隱性遺傳性疾病。

LIPA基因會出現(xiàn)錯義突變、無義突變、插入/缺失、剪接位點突變、復(fù)雜重組等，導(dǎo)致溶酶體酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LAL）活性缺失或嚴重不足（<1%的正�；钚裕�。LAL功能缺失或降低，使溶酶體降解低密度脂蛋白、膽固醇酯和三酰甘油的功能喪失或降低，膽固醇酯和三酰甘油在組織細胞內(nèi)貯積，血漿膽固醇水平升高，進而導(dǎo)致內(nèi)臟器官出現(xiàn)黃色瘤樣變化。
 

圖1. 健康個體和LAL-D患者的細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)的示意圖^[1]。

根據(jù)發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)不同，分為嬰兒期起病的沃爾曼病（Wolman disease，WD）和兒童及成人期起病的膽固醇酯貯積病（cholesterol ester storage disease，CESD）。目前針對溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的治療方法主要包括病因治療和對癥治療。Sebelipase alfa是首個獲批的酶替代治療藥物，能改善血脂異常、肝功能、胃腸道癥狀，并延長生存期。

病因治療：造血干細胞移植和酶替代治療。

對癥支持治療：低脂飲食、胃腸外營養(yǎng)、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代等。
 

南模生物L(fēng)AL-D模型

南模生物長期助力罕見病基因治療研究，構(gòu)建了Lipa-KO溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥模型，助力溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥相關(guān)機制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。

/ Lipa-KO（NM-KO-201298）/

部分驗證數(shù)據(jù)：

圖1. Lipa-KO小鼠體重變化。

圖2. 不同月齡Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）含量。
(2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

圖3. 不同月齡ipa-KO小鼠血脂分析。
 (2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

圖4. 肝臟中總膽固醇含量。(n=1~3)

圖5. 3月齡Lipa-KO小鼠肝臟和脾臟的油紅染色代表性圖像及統(tǒng)計分析。
 

圖6. 3月齡Lipa-KO小鼠肝臟和脾臟的H&E染色代表性圖片。