Cisplatin的作用機制及在腫瘤研究等方面的應(yīng)用
Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）作為一種經(jīng)典的DNA 烷化劑，因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制，在科研領(lǐng)域具有重要價值。它能夠與 DNA 形成交聯(lián)，干擾 DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，進而影響細(xì)胞的生長和增殖。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Cisplatin作用機制和衍生物
Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）進入細(xì)胞后，可與 DNA 的鳥嘌呤和腺嘌呤殘基形成單鏈或雙鏈交聯(lián)，導(dǎo)致 DNA 結(jié)構(gòu)扭曲和功能障礙。這種異常變化會激活細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷響應(yīng)通路，如 p53 信號通路，進而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和Caspase依賴的凋亡。在某些細(xì)胞系中（如非小細(xì)胞肺癌NSCLC），Cisplatin 還可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它能夠增加線粒體膜通透性，釋放細(xì)胞色素 C，激活 caspase-9，進而啟動 caspase 級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有研究表明，Cisplatin 還可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），過量的 ROS 會攻擊細(xì)胞內(nèi)的生物大分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和 DNA 等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或者壞死[1]。
圖1. Cisplatin的作用機理[1]
Cisplatin（CPDC，AbMole，M2223）作為第一種金屬基腫瘤抑制劑，在其被開發(fā)出來后衍生了一系列的類似物，例如Carboplatin（AbMole，M2288）、Oxaliplatin（AbMole，M2290）、Lobaplatin（AbMole，M9649）。這些衍生在某些方面具有獨特的優(yōu)勢，例如Carboplatin與Cisplatin相比，Carboplatin用1,1-環(huán)丁二羧酸根替代了Cisplatin中的兩個氯離子，屬于氨類配體改變的衍生物，體外研究表明在等效劑量下與Cisplatin形成相同的反應(yīng)產(chǎn)物。Carboplatin的穩(wěn)定性相較于 Cisplatin有所提高，但其與DNA結(jié)合的動力學(xué)更慢。Carboplatin的優(yōu)勢在于對動物模型中的腎臟毒性較小。Cisplatin家族成員較多，實驗人員可以根據(jù)實驗對象、實驗?zāi)康牡冗x擇合適的Cisplatin及其衍生物。
圖2.Chemical structures of selected platinum drugs: A-cisplatin; B-carboplatin; C-oxaliplatin; D-ormaplatin; E-enloplatin
二、研究應(yīng)用
1.腫瘤抑制研究
Cisplatin（Cisplatinum，AbMole，M2223）廣泛用于多種腫瘤細(xì)胞的研究。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌等腫瘤細(xì)胞系中，Cisplatin 能夠顯著抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。例如在對MCF-7細(xì)胞的研究中，Cisplatin表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞活力抑制作用，隨著Cisplatin濃度的增加，MCF-7細(xì)胞的活力逐漸降低[2, 3]。
2.Cisplatin與抑制劑或單抗聯(lián)用研究
Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）常與Paclitaxel（AbMole，M1970）、Doxorubicin（AbMole，M1969）、Gemcitabine（AbMole，M5680）等細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)用以發(fā)揮更好的效果，能有效阻止多種腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和分裂。最近也有研究表明Cisplatin和維生素 D類似物之間也存在表現(xiàn)良好的協(xié)同關(guān)系，例如經(jīng)骨化三醇（Calcitriol，AbMole，M2174）處理的HL-60對Cisplatin具有更好的敏感性，其機制涉及p21、E-鈣粘蛋白、c-Jun N末端激酶（JNK）的表達(dá)調(diào)控[1]。
Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）也與腫瘤的免疫清除之間存在協(xié)同，Cisplatin在引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡后，可以在體內(nèi)釋放腫瘤相關(guān)抗原，經(jīng)樹突狀細(xì)胞（DC）將抗原呈遞給T細(xì)胞后，可激活T細(xì)胞以清除腫瘤細(xì)胞。Cisplatin再結(jié)合Pembrolizumab（AbMole，M6102）或者Atezolizumab（AbMole，M6101）等抗PD-1/PD-L1信號軸的人源化單抗后，可以增加免疫細(xì)胞的浸潤，以及改變腫瘤微環(huán)境的性質(zhì)，使其從免疫抑制的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ畹?ldquo;熱”腫瘤。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例詳解
1.J Immunother Cancer. 2022 Oct;10(10):e005270
上述文章的核心內(nèi)容是研究CUL3（Cullin 3）和SPOP（Speckle type POZ protein）復(fù)合體對卵巢癌細(xì)胞（SKOV3）的免疫逃逸和對抑制劑敏感性的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，CUL3/SPOP復(fù)合體通過降解PD-L1蛋白，抑制卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸，并增強對Cisplatin的敏感性。在實驗設(shè)計中，科研人員選擇了AbMole的Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）用于評估CUL3和PD-L1在卵巢癌抑制中的作用[4]。
圖3. Decreased CUL3 reduced chemotherapy sensitivity of tumor-bearing mice to cisplatin by stabilizing the expression of PD-L1 protein[4]
2.Free Radic Biol Med. 2023 Nov 1;208:587-601
上述文章主要研究Cisplatin在膀胱癌中的作用，以及CAB39蛋白如何通過LKB1/AMPK/LC3通路促進膀胱癌細(xì)胞對Cisplatin的耐受性。研究通過建立Cisplatin耐受的膀胱癌細(xì)胞系（UMUC3r、T24r和J82r），并分析這些細(xì)胞系與親本細(xì)胞系之間的蛋白質(zhì)組學(xué)差異，揭示了CAB39在Cisplatin耐藥中的關(guān)鍵作用。在這篇文章中，科研人員使用了由AbMole提供的Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）用于上述實驗[5]。
圖4. Changes in the biological behavior of drug-resistant cell lines[5]
3.Cell Death Discov. 2023 Jul 25;9(1):259
在動物實驗中，Cisplatin可能會造成動物的腎臟功能下降和急性腎臟損傷（AKI）。上述文章中，科研人員報道了一種名為四硫鉬酸銨（TM）的化合物，可以抑制Cisplatin誘導(dǎo)的AKI。實驗人員還證實了TM具有較強的抗氧化活性，并且TM對AKI的抑制涉及到 NRF2通路的激活�？蒲腥藛T在實驗中使用了由AbMole提供的Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）[6]。
圖5. TM treatment ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury in mice[6]
參考文獻及鳴謝
[1] S. Dasari, P. B. Tchounwou, Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, European journal of pharmacology 740 (2014) 364-78.
[2] N. T. Nguyen, N. N. T. Nguyen, N. T. N. Tran, et al., Synergic Activity Against MCF-7 Breast Cancer Cell Growth of Nanocurcumin-Encapsulated and Cisplatin-Complexed Nanogels, Molecules (Basel, Switzerland) 23(12) (2018).
[3] A. Ruiz-Silvestre, A. Garcia-Venzor, G. Ceballos-Cancino, et al., Transcriptomic Changes in Cisplatin-Resistant MCF-7 Cells, International journal of molecular sciences 25(7) (2024).
[4] M. Dong, M. Qian, Z. Ruan, CUL3/SPOP complex prevents immune escape and enhances chemotherapy sensitivity of ovarian cancer cells through degradation of PD-L1 protein, Journal for immunotherapy of cancer 10(10) (2022).
[5] Dongyang Gao, Runchang Wang, Yuwen Gong, et al., CAB39 promotes cisplatin resistance in bladder cancer via the LKB1-AMPK-LC3 pathway, Free Radical Biology and Medicine 208 (2023) 587-601.
[6] H. Qi, H. Shi, M. Yan, et al., Ammonium tetrathiomolybdate relieves oxidative stress in cisplatin-induced acute kidney injury via NRF2 signaling pathway, Cell death discovery 9(1) (2023) 259.
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