熒光染料、辣椒素等助力揭秘抓撓背后的神經(jīng)免疫機(jī)制

 
瘙癢被定義為皮膚上的一種不適感，會引發(fā)抓撓的欲望。通過激活疼痛感覺纖維 (這些纖維能抑制瘙癢信號)，抓撓能暫時緩解瘙癢感^[1]。臨床上已公認(rèn)，因瘙癢而抓撓會進(jìn)一步加重瘙癢，并導(dǎo)致后續(xù)抓撓，從而加劇病情^[2]。

Section.01
抓撓加劇皮膚炎癥

近期發(fā)表在 Science 的一項研究也證實了這一點。首先，作者設(shè)計了經(jīng)典的過敏測試—接觸性超敏反應(yīng) (Contact hypersensitivity, CHS)。構(gòu)建了 Mrgpra3 ^DTR 小鼠模型，即切除非肽能 2 (NP2) 瘙癢感知神經(jīng)元亞群的小鼠，該亞群的特征是表達(dá) Mrgpra3 (表達(dá) Mrgpra3 的神經(jīng)元是真正的瘙癢感受器)。這也就意味著，小鼠因瘙癢而產(chǎn)生的抓撓反應(yīng)被抑制。

啪，瘙癢感受器“沒了”。

同時，作者還使用物理手段 —— 戴項圈 —— 來阻止小鼠的抓撓行為。具體如下所示，這些結(jié)果也再次證實了抓撓行為確實會加劇小鼠的炎癥反應(yīng)。 

 
同時，作者發(fā)現(xiàn)，在接觸性超敏反應(yīng) (CHS) 和 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化模型中，抓撓行為均會加劇肥大細(xì)胞脫顆粒、腫瘤壞死因子 (TNF) 表達(dá)及中性粒細(xì)胞募集。

 
以上結(jié)果表明，抓撓很可能與 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化產(chǎn)生協(xié)同作用，從而促進(jìn) TNF、中性粒細(xì)胞募集和炎癥發(fā)生。

Section.02
抓撓如何促進(jìn)皮膚炎癥？

感覺神經(jīng)元由小直徑的 C 纖維和 Aδ 纖維組成，主要負(fù)責(zé)檢測有害刺激，并表達(dá)一系列可被刺激物激活的受體，如 TRPV1。激活后，它們表現(xiàn)出雙重功能：(1) 將危險信號傳導(dǎo)至與疼痛感相關(guān)的更高級中樞；(2) 并向組織中釋放抗炎調(diào)節(jié)物質(zhì) (TRPV1 被激活后可釋放感覺神經(jīng)遞質(zhì) SP)^[3]。

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辣椒素 (Capsaicin)

辣椒素 (Capsaicin)：是一種在辣椒中以不同水平存在的刺激性物質(zhì)，TRPV1 激動劑，能夠選擇性激活感覺神經(jīng)元，隨后使其脫敏，這一特性被用作研究神經(jīng)活動的重要工具^[3]。

機(jī)制探究：一種神經(jīng)免疫回路的識別

進(jìn)一步的機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，抓撓會觸發(fā) TRPV1 陽性神經(jīng)元釋放 P 物質(zhì) (SP)。該物質(zhì)與 FcεRI 交聯(lián)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促使肥大細(xì)胞釋放最大量 TNF。

 
此外，在限制抓撓的小鼠中，外源性激活 Trpv1 陽性神經(jīng)元可恢復(fù)炎癥反應(yīng)。 

 
因此，傷害感受器的激活可以在沒有抓撓的情況下產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而證明了將抓撓與過敏性炎癥聯(lián)系起來的神經(jīng)源性機(jī)制。于是，作者得到了一個模型，即抓撓會觸發(fā)傷害感受器激活，導(dǎo)致 SP 釋放。MrgprB2 與肥大細(xì)胞的 SP 結(jié)合，隨后與 FcεRI 交聯(lián)協(xié)同作用，增強(qiáng)TNF的釋放，從而引發(fā)中性粒細(xì)胞募集增加和炎癥加劇 (圖 8)。

圖 8. 抓撓與肥大細(xì)胞 FcεRI 的激活協(xié)同作用，引發(fā)過敏性皮膚炎癥^[2]。
過敏原或金黃色葡萄球菌與肥大細(xì)胞上的 FcεRI 或 IgE 發(fā)生交聯(lián)，激活肥大細(xì)胞釋放促癢因子（瘙癢誘發(fā)因子），而這些因子可被表達(dá) MrgprA3 的神經(jīng)元感知。瘙癢感引起的搔抓會激活表達(dá) Trpv1 的神經(jīng)元，釋放神經(jīng)遞質(zhì) SP。SP 通過 MrgprB2 作用于肥大細(xì)胞，與 FcεRI 協(xié)同作用，增強(qiáng)肥大細(xì)胞釋放 TNF，從而加劇皮膚炎癥，并增強(qiáng)金黃色葡萄球菌宿主的防御能力。

Section.03
不僅僅是撓癢

Butttttt！與引發(fā)回避和厭惡行為的疼痛不同，抓撓瘙癢通常令人愉悅~~難道它可能對宿主有益？

是的！作者發(fā)現(xiàn)，抓撓會降低皮膚微生物多樣性；在表皮金黃色葡萄球菌感染模型中，炎癥反應(yīng)和宿主防御均需抓撓行為參與。

抓撓可增強(qiáng)皮膚防御能力

作者對皮膚微生物 DNA 進(jìn)行了 16S 核糖體 RNA 測序 (16S rRNA -seq) 全面分析細(xì)菌特征；采用培養(yǎng)組學(xué)方法恢復(fù)細(xì)菌豐度。

研究發(fā)現(xiàn) alpha 多樣性 (衡量 FITC 刺激后和對側(cè)未處理耳朵之間微生物分類群數(shù)量 (豐富度) 的指標(biāo)) 有所降低，而在沒有抓撓的佩戴項圈的 LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中則沒有出現(xiàn)這種情況 (圖 9 A)。LEfSe 分析 (線性判別分析效應(yīng)大小) 顯示厚壁菌門內(nèi)特定分類群減少，這表明抓撓會降低厚壁菌門的豐度 (圖 9 B)。培養(yǎng)組學(xué)分析顯示存在九個可存活的菌屬，包括來自未經(jīng)處理的 LMC 小鼠耳朵的葡萄球菌 (圖 9 C)。在接受 FITC 處理的 LMC 小鼠耳朵中，我們觀察到葡萄球菌、賴氨酸芽孢桿菌和乳酸桿菌的減少。

圖 9. 皮膚微生物的細(xì)菌特征及豐度分析^[2]。
16S rRNA-seq 的 Shannon alpha 多樣性 (A) 和線性判別分析 (LDA) (B)；耳拭子中分離的活屬 (C)。

在金黃色葡萄球菌感染 8 小時后，致敏的 LMC 對照小鼠的耳朵厚度、水腫、TNF 表達(dá)和肥大細(xì)胞脫顆粒增加 (圖 10 A-D)。而在戴項圈的  LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中，這些參數(shù)均降低。

圖 10. 炎癥反應(yīng)和宿主防御均需抓撓行為參與^[2]。
對耳朵厚度 (A)、EB 外滲定量 (B)、Tnf mRNA (C) 和脫顆粒肥大細(xì)胞 (D) 進(jìn)行定量分析。 

也就是說，抓撓在減少了皮膚微生物多樣性的同時會增加皮膚炎癥并增強(qiáng)宿主對淺表金黃色葡萄球菌感染的防御能力。

Section.04
小結(jié)

好啦~本篇文章研究了通過激活傷害感受器驅(qū)動的神經(jīng)炎癥，抓撓既加劇了過敏性皮膚病，又提供了對金黃色葡萄球菌的保護(hù)，從而調(diào)和了抓撓作為病理過程和進(jìn)化適應(yīng)的看似矛盾的作用。

[1] Lio P, et al. Neuronal Changes in Atopic Dermatitis: Insights into Neuroimmunological Changes in AD and Therapeutic Implications. Journal of Integrative Dermatology. Published online January 27, 2025.
[2] Liu AW, et al. Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation. Science. 2025 Jan 31;387(6733):eadn9390. 
[3] Bodkin JV, et al. TRPV1 and SP: key elements for sepsis outcome? Br J Pharmacol. 2013 Dec;170(7):1279-92.