抑制神經(jīng)元活性形成的脂滴可作為大腦突觸功能重要能量儲(chǔ)備的研究

瀏覽次數(shù)：129　發(fā)布日期：2025-7-8　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

2025年7月1日威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Timothy A. Ryan團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism雜志發(fā)表文章揭示抑制神經(jīng)元活性或抑制DDHD2活性形成的脂滴可作為大腦突觸功能的重要能量儲(chǔ)備。

1、抑制突觸處DDHD2引起脂滴形成
原代神經(jīng)元DDHD2蛋白分布在軸突末端部位，并且與突觸結(jié)構(gòu)標(biāo)志物發(fā)生共定位。進(jìn)一步利用免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DDHD2蛋白分布在小鼠整個(gè)海馬區(qū)域，靠近線粒體和溶酶體，并且與突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生共定位。小鼠在接受DDHD2選擇性抑制劑處理KLH45后大腦TG水平顯著升高。離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KLH45可特異性引起神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)上的脂滴形成，并且脂滴出現(xiàn)在鄰近線粒體周圍的突觸結(jié)構(gòu)上。KLH45處理并不引起星形膠質(zhì)細(xì)胞脂滴形成，也不影響線粒體密度。

通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)KLH45誘發(fā)形成的脂滴主要成分為TG。在神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中加入單不飽和脂肪酸或者飽和脂肪酸后均可顯著增加脂滴的形成，這些結(jié)果表明激活突觸處的DDHD2通過維持甘油三酯合成與消耗之間的動(dòng)態(tài)平衡，防止脂滴過度積累。

圖1、抑制DDHD2活性特異性促進(jìn)脂滴出現(xiàn)在鄰近線粒體周圍的突觸結(jié)構(gòu)

2、突觸來源的脂滴維持突觸局部線粒體ATP生成
TG儲(chǔ)存于脂滴中，作為葡萄糖供應(yīng)受限時(shí)的替代能量來源。脂肪酶是甘油三酯水解所必需的，在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸。隨后，這些脂肪酸分子被轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A，并通過線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPTs）輸送至線粒體基質(zhì)進(jìn)行氧化。研究人員通過熒光標(biāo)記技術(shù)追蹤到KLH45誘發(fā)形成的脂滴可運(yùn)輸?shù)骄€粒體，抑制KLH45或使用CPT抑制劑后均能阻斷這一運(yùn)輸過程。利用河豚毒素(TTX)抑制神經(jīng)元活性后神經(jīng)元胞體和分支脂滴形成增多，并能減少脂滴運(yùn)輸?shù)骄€粒體。利用標(biāo)記線粒體ATP熒光探針發(fā)現(xiàn)在快速清除葡萄糖后神經(jīng)元軸突線粒體ATP釋放顯著減少，在抑制CPT后可進(jìn)一步加重ATP釋放的減少，表明軸突線粒體能夠在完全缺乏葡萄糖的情況下，能夠利用脂滴來源的脂肪酸維持線粒體ATP生成。

圖2、突觸來源的脂滴維持突觸局部線粒體ATP生成

3、來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收
神經(jīng)末梢具有很高的、與電活動(dòng)無關(guān)的靜息代謝能量需求，突觸囊泡（SV）是其能量能耗的主要來源。在充足葡萄糖供應(yīng)下，電刺激下可促進(jìn)神經(jīng)末端突觸囊泡蛋白回收，去除葡萄糖后突觸囊泡蛋白回收顯著減少。在沒有葡萄糖供應(yīng)下接受KLH45處理后神經(jīng)末端突觸囊泡蛋白回收也增強(qiáng)。然而，在葡萄糖供應(yīng)下KLH45并無影響神經(jīng)末端突觸囊泡蛋白回收，表明來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收。

冬眠是一種動(dòng)物為在惡劣環(huán)境中生存顯著降低代謝率和體溫的節(jié)能狀態(tài)。小鼠在接受注射CPT抑制劑或KLH45處理后核心體溫迅速下降3℃，引起冬眠樣行為。

圖3、來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收

總結(jié)：
本文利用原代神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)抑制神經(jīng)元活動(dòng)或阻斷DDHD2引起神經(jīng)末梢處脂滴的積累，源自該脂滴的脂肪酸以活動(dòng)依賴性方式進(jìn)入線粒體，驅(qū)動(dòng)局部線粒體ATP的產(chǎn)生。

參考文獻(xiàn)：
Kumar, M., Wu, Y., Knapp, J. et al. Triglycerides are an important fuel reserve for synapse function in the brain. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01321-x

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