細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子c-Met的結(jié)構(gòu)功能及靶向藥物在腫瘤中的應(yīng)用

引言
c-Met全稱cellular-mesenchymal epithelial transition factor（細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子），為受體酪氨酸激酶家族成員。c-Met信號(hào)通路對(duì)胚胎發(fā)育和產(chǎn)后器官再生期間的侵襲性生長具有關(guān)鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過程中c-Met信號(hào)通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號(hào)通路能被癌細(xì)胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉(zhuǎn)移。研究顯示，c-Met信號(hào)通路在多種類型的實(shí)體瘤中如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、大腸癌等均存在異常表達(dá)或突變，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。

c-Met 的結(jié)構(gòu)與生理功能
c-Met 主要在上皮細(xì)胞表達(dá)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)由 α 鏈和 β 鏈通過二硫鍵相連，涵蓋胞外域、跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)域。胞外域包含 SEMA、PSI 和 IPT 等功能區(qū)，其中 SEMA 結(jié)構(gòu)域是配體結(jié)合的關(guān)鍵部位。胞內(nèi)域則由近膜結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和 C 端多功能結(jié)合區(qū)構(gòu)成，分別發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)、激活下游信號(hào)和傳遞信號(hào)的作用 。唯一已知的 c-Met 配體是細(xì)胞生長因子 HGF（也叫分散因子 SF）。HGF 由間充質(zhì)細(xì)胞分泌，起初為無活性的前體蛋白，經(jīng)切割后形成有活性的雙鏈異二聚體。HGF 的 α 鏈 N 端 K1 環(huán)狀結(jié)構(gòu)與 c-Met 高親和結(jié)合，β 鏈則誘導(dǎo) c-Met 活化。當(dāng) HGF 與 c-Met 特異性結(jié)合，c-Met 構(gòu)象改變并二聚化，激活胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶 PTK 結(jié)構(gòu)域，使多個(gè)磷酸化位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)而招募多種效應(yīng)蛋白，通過 RAS - MAPK 及 PI3K - AKT 等信號(hào)通路影響基因表達(dá)和細(xì)胞周期，調(diào)控胚胎發(fā)育、器官再生等生理過程。然而，在腫瘤中，c-Met 和 HGF 的異常表達(dá)導(dǎo)致信號(hào)通路過度活化，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、遷移和血管生成，還與腫瘤治療耐受相關(guān)。

c-MET 通路異常激活的類型
c-MET 通路異常激活是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，主要有三種類型。

MET14 外顯子跳躍突變時(shí)，由于編碼部分 JM 域的 Y1003 和 c - CblE3 泛素連接酶結(jié)合位點(diǎn)缺失，泛素化降低，致使 MET 持續(xù)激活。該突變?cè)诜蜗侔┲邪l(fā)生率約 3%，且不與 EGFR、KRAS、ALK 等肺癌其他常見突變共存，很可能是原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)基因。

MET 擴(kuò)增包括整體染色體重復(fù)和局部區(qū)域基因重復(fù)，約 15%-20% 的 EGFR 獲得性耐藥患者存在 MET 擴(kuò)增，有時(shí)還伴有 T790M 突變或小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。雖然 MET 高擴(kuò)增在肺腺癌中發(fā)生率僅 1.0%，但常伴隨著較強(qiáng)的 MET 蛋白表達(dá)，預(yù)示著不良預(yù)后，不過 MET 抑制劑對(duì)這類患者療效顯著。

MET 蛋白過表達(dá)是 MET 激活的常見表現(xiàn)，但它多作為其他驅(qū)動(dòng)基因激活后的二次事件促進(jìn)腫瘤生長，并非原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)因素，且將其作為激活形式目前仍有爭議。

c-Met 通路與 EGFR 耐藥的關(guān)聯(lián)
c-Met 通路與 EGFR 耐藥關(guān)系緊密。在正常情況下，c-Met 在多數(shù)組織中低表達(dá)或不表達(dá)，但在肺癌、肝癌等多種癌組織中表達(dá)異常。癌細(xì)胞可促使周邊成纖維細(xì)胞分泌 HGF，甚至部分癌組織自身同時(shí)表達(dá) c-MET 和 HGF，形成正反饋循環(huán)。當(dāng)使用 EGFR - TKIs 治療肺癌時(shí)，c-MET 原癌基因可通過 ERBB3 - PI3K - AKT、MAPK - ERK1/2T 等通路繞過被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì) EGFR - TKIs 產(chǎn)生耐藥性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 MET 擴(kuò)增導(dǎo)致的 EGFR 抑制劑原發(fā)性或獲得性耐藥，EGFR 三代藥奧西替尼與 MET 抑制劑（如克唑替尼）聯(lián)用效果較好，這一方案已被納入 NCCN 非小細(xì)胞肺癌診療指南。

c-Met 靶向治療藥物研發(fā)進(jìn)展
針對(duì) c-Met 信號(hào)通路的靶向治療藥物研發(fā)取得了諸多進(jìn)展，主要分為 HGF 靶向藥物和 c-Met 靶向藥物。

HGF 靶向藥物
HGF 抑制劑如非克拉珠單抗、HuL2G7 和利洛妥單抗，通過結(jié)合并中和 HGF，阻止其與 c-Met 受體結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)通路活化，但目前處于臨床試驗(yàn)階段。

c-Met 靶向藥物
c-Met 抗體（如奧那珠單抗等）雖能與 HGF 競爭結(jié)合 c-Met，導(dǎo)致 c-Met 降解和失活，但因其多為二價(jià)抗體，易誘導(dǎo)交聯(lián)活化下游信號(hào)，研發(fā)難度較大。c-Met 激酶抑制劑是研究的重點(diǎn)方向，眾多小分子 c-Met 激酶抑制劑進(jìn)入臨床研究階段。例如，克唑替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，對(duì) ALK、ROS1 和 c-Met 等均有抑制作用，在 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌治療中取得顯著療效，已獲批上市；卡博替尼也是多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，對(duì) VEGFR2 抑制活性最強(qiáng)，同時(shí)作用于 c-Met 等多個(gè)靶點(diǎn)，已被批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌；默克的特泊替尼是全球首款獲批的 c-MET 單靶點(diǎn)抑制劑，用于治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC 患者；國內(nèi)的沃利替尼，其新藥上市申請(qǐng)已被 FDA 受理，有望成為首個(gè)上市的本土 MET 靶向藥物。

c-Met 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及耐藥過程中扮演著關(guān)鍵角色，針對(duì) c-Met 的靶向治療為癌癥治療帶來了新的希望。隨著研究的不斷深入，更多高特異性、低毒副作用的靶向藥物有望問世，為癌癥患者提供更有效的治療方案，推動(dòng)腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展。