利用微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)揭示氯胺酮激活神經(jīng)韌性的機(jī)制
在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，氯胺酮（Ketamine）因其快速抗抑郁特性而備受關(guān)注。作為一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，氯胺酮在臨床治療中顯示出對抑郁癥患者具有顯著的療效，尤其是在傳統(tǒng)抗抑郁藥物效果不佳的情況下。然而，氯胺酮如何迅速改變大腦活動并產(chǎn)生長期的行為效應(yīng)，其背后的機(jī)制尚不完全清楚。為了深入探索這一問題，Duque等人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)并在最近于Neuron上發(fā)表了一篇研究論文《Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance》，該研究揭示了氯胺酮如何通過影響去甲腎上腺素-星形膠質(zhì)細(xì)胞回路來促進(jìn)行為持久性。
在這項研究中，研究人員采用了多種成像技術(shù)來觀察活體動物大腦中的神經(jīng)活動變化。特別是在跨物種驗(yàn)證評估氯胺酮對星形膠質(zhì)細(xì)胞活動的影響方面，超維景提供的微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)（SUPERNOVA-100）發(fā)揮了重要作用，為理解情感障礙和開發(fā)新的治療方法提供重要的信息。“這種跨物種的保守性證據(jù)增加了在人類中存在類似機(jī)制的可能性。”超維景SUPERNOVA-100用戶、Johns Hopkins University神經(jīng)科學(xué)教授、論文共同作者之一Dwight Bergles表示。
2024年12月17日，由Harvard University、Howard Hughes Medical Institute (HHMI)、Johns Hopkins University等頂尖研究機(jī)構(gòu)組成的聯(lián)合團(tuán)隊在國際著名期刊Neuron上發(fā)表題為“Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance”的研究論文。該團(tuán)隊利用超維景的微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)（SUPERNOVA-100）成功實(shí)現(xiàn)對懸尾實(shí)驗(yàn)中小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣動態(tài)的穩(wěn)定在體觀測，并結(jié)合其他研究方法，揭示氯胺酮（Ketamine）如何通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和星形膠質(zhì)細(xì)胞的回路促進(jìn)行為韌性，為我們理解大腦如何調(diào)節(jié)行為提供了新線索。
研究表明，斑馬魚存在一種由行為無效性誘導(dǎo)的被動性狀態(tài)轉(zhuǎn)換行為，與哺乳動物的被動應(yīng)對和習(xí)得性無助行為類似，而氯胺酮可調(diào)節(jié)此類行為。然而，在這些行為研究中，氯胺酮對神經(jīng)活動的急性影響并沒有被考慮，這使得氯胺酮對大腦活動產(chǎn)生長期影響的機(jī)制與途徑尚不清楚。由于氯胺酮對神經(jīng)系統(tǒng)的作用范圍廣泛，研究者利用斑馬魚幼魚在行為過程中全腦可被成像的特點(diǎn)來探索氯胺酮的全腦效應(yīng)機(jī)制。
研究者在虛擬現(xiàn)實(shí)環(huán)境中進(jìn)行無效性誘導(dǎo)的被動性實(shí)驗(yàn)，先將斑馬魚的頭部嵌入瓊脂糖中，而尾部可自由活動（圖1A）。實(shí)驗(yàn)分為休息、閉環(huán)和開環(huán)三個階段，在休息階段，光柵是靜止的；在閉環(huán)階段，光柵穩(wěn)定地向前移動，通過視動反應(yīng)誘導(dǎo)斑馬魚游動，此階段斑馬魚一旦游動，向前移動的光柵會減速并改變方向，以此顯示斑馬魚自身的向前運(yùn)動；在開環(huán)階段，光柵穩(wěn)定地向前移動，而斑馬魚的游動并不會影響光柵的運(yùn)動，所以這種游動是徒勞的。在開環(huán)階段，斑馬魚會表現(xiàn)出一段活力較高的游動期，隨后會出現(xiàn)短暫的游動停止，這是一種對徒勞游動的“放棄”反應(yīng)（圖1B）。作者首先測試了氯胺酮的作用，在閉環(huán)階段，氯胺酮暴露的斑馬魚與正常的斑馬魚在游泳行為表現(xiàn)和游動率上并無明顯區(qū)別；在開環(huán)階段，對照斑馬魚會在游動、掙扎以及消極被動狀態(tài)這幾種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，而氯胺酮暴露組的消極被動狀態(tài)的持續(xù)時間減少、呈劑量依賴性（圖1D-F）；以上情況排除了幼魚無法察覺徒勞游動或者由于麻醉導(dǎo)致運(yùn)動緩慢的情況。從上述現(xiàn)象可以得出，氯胺酮抑制了因徒勞無果而產(chǎn)生的消極被動性，并以一種有別于其麻醉或解離作用的方式促進(jìn)行為的堅持。
斑馬魚因無效性誘導(dǎo)的被動性實(shí)驗(yàn)與嚙齒動物習(xí)得性無助模型（如懸尾實(shí)驗(yàn)）有共同特征，即試圖擺脫厭惡情境的嘗試都是徒勞的，且都包含激烈掙扎和消極被動狀態(tài)這兩種情況。在無效的情境下，小鼠和斑馬魚都會表現(xiàn)出從主動行為向被動行為的轉(zhuǎn)變。此前的研究表明，在斑馬魚中，無效運(yùn)動在星形膠質(zhì)細(xì)胞中引起強(qiáng)烈的，通常是全腦的鈣信號（圖2A-C）。
為了確定星形膠質(zhì)細(xì)胞在小鼠習(xí)得性無助狀態(tài)下是否也有類似的特征，研究者利用了超維景微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)，在懸尾實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測了小鼠的壓后皮層（RSC，接受密集的去腎上腺素能神經(jīng)元支配）中星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣瞬變情況。小鼠在徒勞掙扎的過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞整體鈣水平逐漸上升，從掙扎到靜止的過渡期間達(dá)到峰值，并在小鼠停止運(yùn)動時恢復(fù)到基線水平（圖2D-F）。盡管這些行為和大腦區(qū)域并不相同，但小鼠的星形細(xì)胞活動特點(diǎn)與斑馬魚非常相似，這為跨物種比較藥物對控制無效相關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)環(huán)路提供了可能性。
圖2 斑馬魚和嚙齒動物無效性誘導(dǎo)被動行為實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化潛力及其相似性
作者參考在小鼠中模擬HPA軸應(yīng)激引起抑郁的動物模型，給與斑馬魚幼魚皮質(zhì)醇暴露48h后，斑馬魚幼魚出現(xiàn)了無效性誘導(dǎo)被動性的顯著增加，并且這一現(xiàn)象可被氯胺酮逆轉(zhuǎn)。此外，也測試了一些近期合成的具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的致幻劑類似物，包括 R-69、AAZA-154和TBG，發(fā)現(xiàn)這些化合物與在嚙齒動物模型中報道的一樣，能夠顯著減少斑馬魚的被動行為，這表明它們的行為效應(yīng)在物種間是保守的。相比之下，在嚙齒動物和人類中起效時間較長的傳統(tǒng)抗抑郁藥，如選擇性SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs），在單次給藥1小時后，沒有顯示出抑制被動行為的效果。（圖2G-M）
Duque等人的該項研究，探討了氯胺酮（Ketamine）如何在行為絕望狀態(tài)下誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性變化，特別是在去甲腎上腺素-星形膠質(zhì)細(xì)胞回路中。這一發(fā)現(xiàn)對于理解氯胺酮快速抗抑郁效果的機(jī)制至關(guān)重要，同時也為開發(fā)新的治療情感障礙的策略提供了可能。
在這項研究中，研究人員采用了多種成像技術(shù)來觀察活體動物大腦中的神經(jīng)活動變化。特別是在跨物種驗(yàn)證評估氯胺酮對星形膠質(zhì)細(xì)胞活動的影響方面，超維景提供的微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)（SUPERNOVA-100）發(fā)揮了重要作用，為理解情感障礙和開發(fā)新的治療方法提供重要的信息。“這種跨物種的保守性證據(jù)增加了在人類中存在類似機(jī)制的可能性。”超維景SUPERNOVA-100用戶、Johns Hopkins University神經(jīng)科學(xué)教授、論文共同作者之一Dwight Bergles表示。
2024年12月17日，由Harvard University、Howard Hughes Medical Institute (HHMI)、Johns Hopkins University等頂尖研究機(jī)構(gòu)組成的聯(lián)合團(tuán)隊在國際著名期刊Neuron上發(fā)表題為“Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance”的研究論文。該團(tuán)隊利用超維景的微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)（SUPERNOVA-100）成功實(shí)現(xiàn)對懸尾實(shí)驗(yàn)中小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣動態(tài)的穩(wěn)定在體觀測，并結(jié)合其他研究方法，揭示氯胺酮（Ketamine）如何通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和星形膠質(zhì)細(xì)胞的回路促進(jìn)行為韌性，為我們理解大腦如何調(diào)節(jié)行為提供了新線索。
研究表明，斑馬魚存在一種由行為無效性誘導(dǎo)的被動性狀態(tài)轉(zhuǎn)換行為，與哺乳動物的被動應(yīng)對和習(xí)得性無助行為類似，而氯胺酮可調(diào)節(jié)此類行為。然而，在這些行為研究中，氯胺酮對神經(jīng)活動的急性影響并沒有被考慮，這使得氯胺酮對大腦活動產(chǎn)生長期影響的機(jī)制與途徑尚不清楚。由于氯胺酮對神經(jīng)系統(tǒng)的作用范圍廣泛，研究者利用斑馬魚幼魚在行為過程中全腦可被成像的特點(diǎn)來探索氯胺酮的全腦效應(yīng)機(jī)制。
研究者在虛擬現(xiàn)實(shí)環(huán)境中進(jìn)行無效性誘導(dǎo)的被動性實(shí)驗(yàn)，先將斑馬魚的頭部嵌入瓊脂糖中，而尾部可自由活動（圖1A）。實(shí)驗(yàn)分為休息、閉環(huán)和開環(huán)三個階段，在休息階段，光柵是靜止的；在閉環(huán)階段，光柵穩(wěn)定地向前移動，通過視動反應(yīng)誘導(dǎo)斑馬魚游動，此階段斑馬魚一旦游動，向前移動的光柵會減速并改變方向，以此顯示斑馬魚自身的向前運(yùn)動；在開環(huán)階段，光柵穩(wěn)定地向前移動，而斑馬魚的游動并不會影響光柵的運(yùn)動，所以這種游動是徒勞的。在開環(huán)階段，斑馬魚會表現(xiàn)出一段活力較高的游動期，隨后會出現(xiàn)短暫的游動停止，這是一種對徒勞游動的“放棄”反應(yīng)（圖1B）。作者首先測試了氯胺酮的作用，在閉環(huán)階段，氯胺酮暴露的斑馬魚與正常的斑馬魚在游泳行為表現(xiàn)和游動率上并無明顯區(qū)別；在開環(huán)階段，對照斑馬魚會在游動、掙扎以及消極被動狀態(tài)這幾種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，而氯胺酮暴露組的消極被動狀態(tài)的持續(xù)時間減少、呈劑量依賴性（圖1D-F）；以上情況排除了幼魚無法察覺徒勞游動或者由于麻醉導(dǎo)致運(yùn)動緩慢的情況。從上述現(xiàn)象可以得出，氯胺酮抑制了因徒勞無果而產(chǎn)生的消極被動性，并以一種有別于其麻醉或解離作用的方式促進(jìn)行為的堅持。
圖1 短時間氯胺酮暴露可長期抑制幼年斑馬魚在無效性誘導(dǎo)下的被動行為
斑馬魚因無效性誘導(dǎo)的被動性實(shí)驗(yàn)與嚙齒動物習(xí)得性無助模型（如懸尾實(shí)驗(yàn)）有共同特征，即試圖擺脫厭惡情境的嘗試都是徒勞的，且都包含激烈掙扎和消極被動狀態(tài)這兩種情況。在無效的情境下，小鼠和斑馬魚都會表現(xiàn)出從主動行為向被動行為的轉(zhuǎn)變。此前的研究表明，在斑馬魚中，無效運(yùn)動在星形膠質(zhì)細(xì)胞中引起強(qiáng)烈的，通常是全腦的鈣信號（圖2A-C）。
為了確定星形膠質(zhì)細(xì)胞在小鼠習(xí)得性無助狀態(tài)下是否也有類似的特征，研究者利用了超維景微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)，在懸尾實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測了小鼠的壓后皮層（RSC，接受密集的去腎上腺素能神經(jīng)元支配）中星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣瞬變情況。小鼠在徒勞掙扎的過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞整體鈣水平逐漸上升，從掙扎到靜止的過渡期間達(dá)到峰值，并在小鼠停止運(yùn)動時恢復(fù)到基線水平（圖2D-F）。盡管這些行為和大腦區(qū)域并不相同，但小鼠的星形細(xì)胞活動特點(diǎn)與斑馬魚非常相似，這為跨物種比較藥物對控制無效相關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)環(huán)路提供了可能性。
圖2 斑馬魚和嚙齒動物無效性誘導(dǎo)被動行為實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化潛力及其相似性
作者參考在小鼠中模擬HPA軸應(yīng)激引起抑郁的動物模型，給與斑馬魚幼魚皮質(zhì)醇暴露48h后，斑馬魚幼魚出現(xiàn)了無效性誘導(dǎo)被動性的顯著增加，并且這一現(xiàn)象可被氯胺酮逆轉(zhuǎn)。此外，也測試了一些近期合成的具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的致幻劑類似物，包括 R-69、AAZA-154和TBG，發(fā)現(xiàn)這些化合物與在嚙齒動物模型中報道的一樣，能夠顯著減少斑馬魚的被動行為，這表明它們的行為效應(yīng)在物種間是保守的。相比之下，在嚙齒動物和人類中起效時間較長的傳統(tǒng)抗抑郁藥，如選擇性SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs），在單次給藥1小時后，沒有顯示出抑制被動行為的效果。（圖2G-M）
Duque等人的該項研究，探討了氯胺酮（Ketamine）如何在行為絕望狀態(tài)下誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性變化，特別是在去甲腎上腺素-星形膠質(zhì)細(xì)胞回路中。這一發(fā)現(xiàn)對于理解氯胺酮快速抗抑郁效果的機(jī)制至關(guān)重要，同時也為開發(fā)新的治療情感障礙的策略提供了可能。
【參考文獻(xiàn)】
Duque, Marc et al. “Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance.” Neuron, S0896-6273(24)00836-5. 16 Dec. 2024, doi:10.1016/j.neuron.2024.11.011
標(biāo)簽：
雙光子顯微成像
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