Claudin18.2的結(jié)構(gòu)、功能基礎(chǔ)及其胃癌靶向藥物的研發(fā)現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

胃癌在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三，被認(rèn)為是全世界最難治愈的癌癥之一。在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中，中位總生存期（mOS）不超過(guò)10個(gè)月。雖然人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)為特定人群帶來(lái)福音，但在進(jìn)展期胃癌中尋找其他靶點(diǎn)勢(shì)在必行，Claudin18.2（CLDN18.2）正是在這一背景下脫穎而出，成為極具潛力的胃癌治療新靶點(diǎn)。

Claudin18.2 的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)
Claudin 家族作為緊密連接的重要組成部分，在維持細(xì)胞間分子交換的平衡和上皮細(xì)胞極性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Claudin 蛋白是四次跨膜蛋白，擁有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，其細(xì)胞外環(huán)在形成緊密連接和發(fā)揮閘門(mén)功能中意義重大。而 CLDN18.2 作為 Claudin 家族中的胃特異性亞型，在正常生理狀態(tài)下，被保護(hù)于胃粘膜內(nèi)，常規(guī)單克隆抗體難以接觸。但腫瘤發(fā)生時(shí)，癌細(xì)胞緊密連接受損，CLDN18.2 表位暴露，這一特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點(diǎn)。此外，在胰腺癌、食管癌和肺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了 CLDN18.2 的表達(dá)，進(jìn)一步拓展了其在腫瘤治療領(lǐng)域的潛在應(yīng)用范圍。

CLDN18.2 靶向藥物的研發(fā)現(xiàn)狀
目前，針對(duì) CLDN18.2 的靶向治療藥物研發(fā)正如火如荼地進(jìn)行。眾多藥企積極布局，多種類(lèi)型的藥物處于不同研發(fā)階段。其中，Zolbetuximab 作為首款針對(duì) CLDN18.2 的開(kāi)發(fā)藥物，研究進(jìn)展較為領(lǐng)先。從早期的人體臨床試驗(yàn)到后續(xù)的多期研究，Zolbetuximab 在治療胃癌方面展現(xiàn)出了令人矚目的療效和安全性。在 IIa 期 MONO 2013 試驗(yàn)中，它顯著延長(zhǎng)了難治性晚期或轉(zhuǎn)移性 CLDN18.2 陽(yáng)性胃腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期；在 IIb 期 FAST 2015 研究里，聯(lián)合 EOX 化療方案，不僅提高了客觀緩解率，還顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期。不過(guò)，Zolbetuximab 在臨床應(yīng)用中也面臨一些問(wèn)題，如不同試驗(yàn)中的檢測(cè)手段和陽(yáng)性閾值存在差異，這可能會(huì)影響對(duì)患者的篩選和治療效果評(píng)估。

除 Zolbetuximab 外，其他 CLDN18.2 靶向藥物也在不斷涌現(xiàn)。雙特異性抗體、ADC 藥物以及 CAR - T 細(xì)胞療法等都展現(xiàn)出了各自的優(yōu)勢(shì)和潛力。像 AMG 910 這種 CD3/Claudin 18.2 雙特異性抗體，正在探索其在胃癌或胃食管交界處癌患者中的安全性和耐受性；CAR - T 細(xì)胞療法在 CLDN18.2 陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療中也取得了一定成果，部分患者達(dá)到了完全緩解或部分緩解。

CLDN18.2 靶向治療面臨的挑戰(zhàn)
CLDN18.2 靶向治療在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。檢測(cè)手段缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同檢測(cè)試劑可能導(dǎo)致陽(yáng)性閾值和療效判斷的差異，這對(duì)于精準(zhǔn)篩選患者和評(píng)估治療效果極為不利。CLDN18.2 作為預(yù)后評(píng)判指標(biāo)的價(jià)值尚未完全明確，其與腫瘤分子亞型的關(guān)系存在爭(zhēng)議，且基因改變對(duì)其預(yù)后價(jià)值的影響也需要進(jìn)一步探究。此外，目前對(duì)于 CLDN18.2 表達(dá)的最佳界限值尚無(wú)定論，不同試驗(yàn)中的界限值差異可能會(huì)影響對(duì)患者的分層和治療決策。

聯(lián)合治療的探索與展望
聯(lián)合治療是 CLDN18.2 靶向治療的重要發(fā)展方向。理論上，靶向 CLDN18.2 可與化療、免疫治療、抗血管生成藥物等協(xié)同作用，提高治療效果�；�療能增強(qiáng) Zolbetuximab 誘導(dǎo)的 ADCC 效應(yīng)，還可使腫瘤細(xì)胞對(duì) Zolbetuximab 更敏感；免疫治療與 CLDN18.2 靶向治療聯(lián)合，有望促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤(rùn)和抗原遞呈，提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。但在實(shí)際應(yīng)用中，需要充分考慮不同人群對(duì)聯(lián)合治療的耐受性差異，尤其是東西方人群在藥物代謝和不良反應(yīng)方面的不同表現(xiàn)。

CLDN18.2 作為胃癌靶向治療的新興靶點(diǎn)，為胃癌患者帶來(lái)了新的希望。雖然目前還存在一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入、檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化以及聯(lián)合治療方案的優(yōu)化，CLDN18.2 靶向治療有望在未來(lái)成為胃癌治療的重要手段，為改善胃癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量做出重要貢獻(xiàn)。