c-MET靶點(diǎn)的特性及相關(guān)小分子抑制劑、雙抗和ADC藥物研發(fā)進(jìn)展

c-MET 靶點(diǎn)自 1984 年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的發(fā)展歷程，近年來(lái)，由于基礎(chǔ)科研和臨床研究的諸多新的進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)讓c-Met靶向藥物的研發(fā)重新吸引了眾人目光。

c-MET 靶點(diǎn)的特性與癌癥關(guān)聯(lián)
c-MET 是由原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，能與配體 HGF 結(jié)合，激活 PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin 等多條下游重要信號(hào)通路。在正常生理狀態(tài)下，這些信號(hào)通路對(duì)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖和組織修復(fù)至關(guān)重要。然而，癌細(xì)胞卻利用這一機(jī)制，通過(guò)異常激活 c-MET 信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

在多種癌癥中，如非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等，都存在 c-MET 信號(hào)通路異常的現(xiàn)象。其異常激活主要表現(xiàn)為 c-MET 基因擴(kuò)增、c-MET 基因突變（主要是 Exon14 突變）以及 c-MET 基因過(guò)表達(dá)，但在不同癌種中的具體機(jī)制存在差異。例如，胃癌和食管癌常出現(xiàn) c-MET 基因擴(kuò)增，且與 EGFR 抑制劑耐藥相關(guān)，但對(duì) c-MET 抑制劑反應(yīng)不佳；甲狀腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥中存在 c-MET 配體蛋白過(guò)表達(dá)的情況，不過(guò)其對(duì)現(xiàn)有 c-MET 抑制劑不敏感；在 1%-4% 的非小細(xì)胞肺癌患者中會(huì)出現(xiàn) c-MET 外顯子 14 跳躍突變（c-METex14），雖然突變比例不高，但由于肺癌患者基數(shù)龐大，這部分患者數(shù)量也不容小覷，圍繞 c-METex14 的藥物研發(fā)成為當(dāng)下熱門(mén)。

c-MET 小分子抑制劑
在 c-MET 抑制劑的研發(fā)進(jìn)程中，小分子抑制劑率先取得突破。2011 年，輝瑞的多靶點(diǎn) c-MET 抑制劑克唑替尼獲批上市，為 c-MET-14 跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。在此之前，這類患者接受鉑類化療的效果很差，緩解率極低，持續(xù)治療時(shí)間短。

克唑替尼的出現(xiàn)顯著改善了患者的生存率，在 PROFILE-1001 臨床試驗(yàn)中，客觀緩解率達(dá)到 32%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到 7.3 個(gè)月。此后，全球陸續(xù)有 7 款 c-MET 小分子抑制劑問(wèn)世。根據(jù)作用原理和結(jié)合位點(diǎn)的不同，這些小分子抑制劑可分為 Ⅰ 類、Ⅱ 類、III 類。Ⅰ 類藥物主要作用于 c-MET 催化結(jié)構(gòu)域，其中 Ⅰb 類單一激酶抑制劑如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等，能與 c-MET 蛋白獨(dú)特的鉸鏈區(qū)域結(jié)合，對(duì) c-METex14 患者療效顯著，例如谷美替尼在所有患者中的客觀緩解率達(dá)到 60.9% 。Ⅱ 類藥物作用于調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域，可用于對(duì) Ⅰa 類藥物耐藥的患者，如卡博替尼可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。III 類靶向活性形式的 c-MET 激酶，如默克的MK2461，雖酶活性高，但細(xì)胞活性不佳，臨床療效不明顯，已停止臨床開(kāi)發(fā)。目前，除已獲批上市的產(chǎn)品外，國(guó)內(nèi)眾多藥企也在積極研發(fā) c-MET 抑制劑，未來(lái)該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)將愈發(fā)激烈。

c-MET 大分子藥物
相較于小分子抑制劑，c-MET 大分子藥物的研發(fā)之路充滿坎坷。c-MET 單抗理論上具有更好的靶向選擇性，但在實(shí)際研發(fā)中困難重重。羅氏的 onartuzumab 和安進(jìn)的 Rilotumumab 在三期臨床試驗(yàn)中均未達(dá)到預(yù)期效果，至今尚無(wú) c-MET 單抗獲批上市。不過(guò)，c-MET 雙抗和 ADC 藥物的出現(xiàn)為大分子藥物研發(fā)帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。2021 年 5 月，強(qiáng)生研發(fā)的 EGFR/c-MET 雙抗 Amivantamab 獲批上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的 EGFR 外顯子 20 插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。雙抗在應(yīng)對(duì) c-MET 小分子耐藥問(wèn)題上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，由于腫瘤細(xì)胞表面 c-MET 和 EGFR 距離相近，雙抗同時(shí)作用于這兩個(gè)靶點(diǎn)，有望解決耐藥難題。受此啟發(fā)，國(guó)內(nèi)多家藥企如岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物等紛紛布局 EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發(fā)。同時(shí)，c-MET ADC 藥物也逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)。截至今年 3 月，全球已有 15 款靶向 c-MET ADC 藥物在研，9 款進(jìn)入臨床階段，艾伯維的 Teliso-v 已進(jìn)入臨床 III 期。國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的 SHR-A1403 早在 2018 年 5 月就已獲批臨床，是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的 c-MET ADC 藥物。

c-MET 靶點(diǎn)在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域雖歷經(jīng)波折，但如今已取得了顯著進(jìn)展。小分子抑制劑、雙抗和 ADC 藥物等多種類型藥物的研發(fā)齊頭并進(jìn)，為癌癥患者帶來(lái)了更多的治療選擇和希望。然而，研發(fā)過(guò)程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如進(jìn)一步提高藥物的療效、克服耐藥性、降低副作用等。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新，相信 c-MET 靶點(diǎn)在未來(lái)抗癌治療中將會(huì)發(fā)揮更大的作用，為攻克癌癥這一難題提供有力支持。