PARP抑制劑Olaparib的作用機(jī)理及在科研中的應(yīng)用

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在當(dāng)今的生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）作為一種重要的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑，受到了廣泛關(guān)注。Olaparib可干擾 DNA 單鏈斷裂的修復(fù)，從而在同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的細(xì)胞中誘導(dǎo)合成致死效應(yīng)，這種獨(dú)特的機(jī)制使其在多種腫瘤的研究中展現(xiàn)出巨大潛力。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、AZD2281（Olaparib）的作用機(jī)理

Olaparib（AbMole，M1664）作為一種強(qiáng)效且新穎的小分子抑制劑，主要作用靶點(diǎn)是細(xì)胞核內(nèi)的PARP。PARP 家族在DNA修復(fù)、基因組完整性維護(hù)以及多種代謝和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色。Olaparib（AbMole，M1664）對(duì)PARP1和PARP2展現(xiàn)出高度的選擇性抑制作用，其對(duì)PARP2的半數(shù)抑制濃度（IC50）為 1 nM，對(duì)PARP1的IC50為5 nM。當(dāng)Olaparib與PARP特異性結(jié)合并抑制其活性后，會(huì)阻斷 PARP對(duì)單鏈 DNA 斷裂的修復(fù)過(guò)程。在正常細(xì)胞中，單鏈DNA斷裂若不能及時(shí)修復(fù)，在DNA復(fù)制過(guò)程中就容易轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈DNA斷裂，進(jìn)而激活依賴于BRCA1或 BRCA2 的重組修復(fù)途徑。但對(duì)于 BRCA1 或 BRCA2 基因存在突變的腫瘤細(xì)胞而言，這一重組修復(fù)途徑本身存在缺陷，無(wú)法有效修復(fù)雙鏈DNA斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種獨(dú)特的作用機(jī)制，使得 Olaparib在針對(duì)BRCA突變相關(guān)的研究中具有不可替代的地位。

圖1. Olaparib的作用機(jī)理[1]

二、Olaparib在科研中的應(yīng)用

1.腫瘤抑制研究

Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）在科研中有著廣泛的應(yīng)用，尤其是在腫瘤研究領(lǐng)域，AZD2281可用于抑制卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌等腫瘤細(xì)胞[2-4]。在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，Olaparib（AbMole，M1664）是研究BRCA突變相關(guān)腫瘤發(fā)病機(jī)制和尋找潛在靶點(diǎn)的重要工具。通過(guò)使用 Olaparib處理腫瘤細(xì)胞或移植瘤動(dòng)物模型，科研人員能夠深入探究腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程，以及腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷的應(yīng)答機(jī)制[5]。此外，Olaparib（AZD2281）還可用于篩選與PARP抑制存在協(xié)同作用的其他靶點(diǎn)及相關(guān)抑制劑，為開(kāi)發(fā)新型抗癌策略提供理論依據(jù)。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2.DNA 修復(fù)機(jī)制研究

PARP 蛋白家族在 DNA 單鏈斷裂修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）通過(guò)抑制 PARP 的催化活性，阻止其結(jié)合到 DNA 損傷位點(diǎn)，干擾 DNA 修復(fù)過(guò)程，使癌細(xì)胞內(nèi)的 DNA 損傷積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。通過(guò)使用 Olaparib（AZD2281），科研人員可以深入研究 PARP 介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)通路，以及研究該通路與其他細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的相互作用，為理解癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供重要線索[6]。

3.聯(lián)合抑制策略探索

Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）與其他抑制劑聯(lián)合使用也是當(dāng)前科研的一個(gè)重要方向。例如，可與ATM抑制劑、MEK抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用于多種腫瘤模型中，顯示出協(xié)同增效的作用，能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)動(dòng)物模型的存活時(shí)間[7, 8]。此外，Olaparib（AbMole，M1664）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，為研究相關(guān)腫瘤提供了新的思路和策略[9]。

4.其他領(lǐng)域

在自噬和線粒體自噬研究中，Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）也具有潛在應(yīng)用價(jià)值[10]。由于DNA 損傷與自噬過(guò)程存在關(guān)聯(lián)，PARP 抑制可能影響細(xì)胞內(nèi)自噬的發(fā)生和調(diào)控。研究Olaparib（AbMole，M1664）對(duì)自噬過(guò)程的影響，有助于揭示細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝和能量平衡的調(diào)控機(jī)制，為相關(guān)疾病的研究提供新的思路。

三、范例詳解

1.Cell. 2019 Jun 13;177(7):1903-1914.e14.

研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)光學(xué)透明的prkdc−/−、IL2RGA−/−的斑馬魚(yú)，并且缺乏適應(yīng)性和自然殺傷性免疫細(xì)胞，可以在 37°C 下移植多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞，并允許單個(gè)移植細(xì)胞的動(dòng)態(tài)可視化。利用光轉(zhuǎn)化細(xì)胞譜系追蹤確定了人橫紋肌肉瘤的遷移和增殖狀態(tài)。在探究腫瘤抑制的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的Olaparib（M1664）、Temozolomide（M2129）處理人橫紋肌肉瘤斑馬魚(yú)模型，以檢測(cè)上述兩種抑制劑的聯(lián)合使用效果，發(fā)現(xiàn)可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)G2 細(xì)胞周期阻滯[10]。

圖2. Combination Treatment of Temozolomide and Olaparib PARP Inhibitor Reduces Growth of Human RMS Cells in Engrafted prkdc−/−, il2rga−/− Zebrafish

2.Free Radic Biol Med. 2022 Jan;178:174-188.

研究團(tuán)隊(duì)探究了氧化應(yīng)激與腫瘤預(yù)后及耐藥性之間的關(guān)系。研究團(tuán)隊(duì)利用大數(shù)據(jù)和系統(tǒng)生物學(xué)方法，分析了六種癌癥類(lèi)型中的DNA損傷響應(yīng)（DDR）蛋白網(wǎng)絡(luò)，揭示了DDR蛋白在癌癥進(jìn)展和耐藥性中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，DDR網(wǎng)絡(luò)的高表達(dá)與癌癥進(jìn)展相關(guān)，并且在高氧化應(yīng)激下與耐藥性有關(guān)。實(shí)驗(yàn)人員利用外源性 H2O2 、以及AbMole提供的Olaparib（M1664）和RI-1（M2978）處理A549肺癌細(xì)胞驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)，并證明了 DDR 蛋白網(wǎng)絡(luò)與腫瘤對(duì)抑制劑的抗性有著密切的關(guān)聯(lián)[11]。

圖3. Flow cytometric analysis of the ROS-DCF levels in different treatment groups. Unstained, Control, H2O2 treatment and upon exogenous H2O2 treatment of pre-treated A549 cells with DDR inhibitors Olaparib (I1) and RI-1 (I2) separately and in combination.

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參考文獻(xiàn)及鳴謝

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