五大類輻射防護劑的主要功能及機制探究

圖 1. 輻射通過誘導DNA損傷、線粒體損傷、氧化細胞膜等方式誘導細胞死亡[1]

 

電離輻射可通過電離水分子產生自由基，其中最具毒性的是羥基自由基（·OH），這些自由基會破壞 DNA，導致嘌呤和嘧啶堿基的氧化和丟失、DNA 單鏈和雙鏈斷裂、蛋白功能障礙等。這些損傷對細胞存活有很大的影響，由于細胞無法修復，大多數(shù)細胞會因多種致命損傷而死亡。Amifostine（WR-2721，AbMole，M3660）是一種細胞保護劑和防輻射劑，它可在堿性磷酸酶作用下脫磷酸生成活性代謝物 WR-1065，通過巰基直接清除輻射誘導產生的・OH、H₂O₂等 ROS，同時還可激活 Nrf2 通路，上調超氧化物歧化酶SOD、GPx 等抗氧化酶的表達。γ-Tocotrienol（γ- 生育三烯酚，AbMole，M11258）是維生素 E 的一種活性形式，它通過嵌入細胞膜脂質雙層，抑制輻射誘導的脂質過氧化，并且能靶向線粒體呼吸鏈復合體 III，減少 ROS 生成。另外一個輻射防護研究中被重點關注的分子則是Nimorazole（AbMole，M3944），它作為乏氧細胞增敏劑，優(yōu)先在缺氧區(qū)域被還原激活，與 DNA 共價結合增強輻射敏感性；同時通過清除輻射產生的含氧自由基，保護正常細胞免受氧化損傷。Tiopronin（硫普羅寧，AbMole，M6015）可通過多種方式抑制自由基的產生，例如它可以直接提供巰基清除 ROS，維持 GSH/GSSG 比值；螯合輻射產生的游離金屬離子，阻斷 Fenton 反應（產生自由基的一種氧化還原反應）。L-Glutamine（L-谷氨酰胺，AbMole，M5740）對輻射暴露也有著很好的保護效果，有文獻報道L-Glutamine通過參與抗氧化系統(tǒng)中還原分子的合成，有效抑制了輻射誘導的腸炎[2]。Melatonin（AbMole，M2226）也被認為具有自由基清除能力，可以保護細胞免于輻射誘導的死亡[3]。抗壞血酸（AbMole，M3121）、芝麻酚（AbMole，M13521）、α-生育酚（AbMole，M6057）、沒食子酸（AbMole，M3914）、阿魏酸（AbMole，M3897）等也可參與細胞對自由基的清除[1, 4]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
 

圖 2. 輻射誘導的細胞氧化應激[1]

 

輻射誘導的DNA損傷被認為是其引起細胞死亡的另一主要原因，細胞自身具有不同類型的修復機制，例如堿基和核苷酸切除修復、錯配修復、雙鏈斷裂修復（DSB，分為同源物重組和非同源物末端連接兩種類型）以恢復基因組完整性并確保細胞存活。一些輻射防護劑能夠減少 DNA 損傷或者增強DNA修復。INO-1001（AbMole，M13709）是一種 DNA-PKcs（DNA 依賴性蛋白激酶催化亞基）抑制劑，它通過競爭性結合 DNA-PKcs 的 ATP 結合域，抑制非同源末端連接（NHEJ）通路的過度激活，促使細胞轉向高保真的同源重組修復（HR），減少輻射誘導的 DSB 修復錯誤。ATM（共濟失調毛細血管擴張突變蛋白）與 ATR（ATM 和 Rad3 相關蛋白）是 DSBs 修復的關鍵上游激酶，可激活 HR（同源重組修復）和NHEJ（非同源末端連接）通路。Methylproamine（甲基丙胺，AbMole，M13583）可通過抑制 ATM 的泛素化降解，維持 ATM 激酶活性。Panaxatriol（人參三醇AbMole，M4094）則可以激活 ATM-Chk2 通路，促進 γ-H2AX 焦點（細胞 DNA 損傷應答過程中形成的特異性亞細胞結構）的形成，促進 DSB 修復，它還能通過抑制 HDAC1 活性，維持染色質開放狀態(tài)，增強修復蛋白募集效率。 Syringin（丁香苷，AbMole，M4579）則是通過抑制 HDAC1（組蛋白去乙�；�酶 1），促進染色質乙�；�，使 DNA 損傷位點更易暴露于修復蛋白。Zymosan A（酵母聚糖 A，AbMole，M21562）主要是通過激活 TLR2 受體，誘導細胞內 IL-6 等細胞因子分泌，間接促進 DNA-PKcs 的磷酸化，增強 NHEJ 對 DSBs 的修復。

 

抗氧化酶也可以清除輻射產生的自由基，細胞內的各種抗氧化酶，如超氧化物歧化酶SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化物還原酶等可催化自由基并平衡氧化還原狀態(tài)。姜黃素（Curcumin，AbMole，M2198）、槲皮素（Quercetin、AbMole，M3902）、白藜蘆醇（Resveratrol，AbMole，M2267）等天然化合物可有效激活 keap-1Nrf2（調節(jié)抗氧化酶表達的重要通路）通路并顯著增加抗氧化酶的表達。

 

輻射暴露可誘發(fā)機體炎癥級聯(lián)反應，包括促炎細胞因子（如 TNF-α、IL-1β）釋放、免疫細胞激活及炎癥信號通路（如 NF-κB、MAPK）的過度活化，進而加劇組織損傷。Meloxicam（AbMole，M3297）是一種非甾體類抗炎劑（NSAID），它是環(huán)氧合酶-2（COX-2，細胞炎癥反應的核心靶點） 的選擇性抑制劑，本身具有抗增殖和抗血管生成作用，有研究證實在受到致命輻射劑量后1小時施用單劑量Meloxicam可以增加大鼠的存活率[5]。Recilisib（AbMole，M11014）是一種PI3Kδ/γ的雙重抑制劑，可抑制輻射誘導的 PI3Kδ/γ 激活，阻斷 Akt-mTOR 通路過度活化，減少炎癥因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，并且Recilisib還能通過調節(jié)自噬清除損傷細胞器，降低細胞的負荷。其它可通過抗炎起到輻射保護作用的科研試劑還包括Pentoxifylline（AbMole，M2923）、Lovastatin（AbMole，M1575）、Benzydamine（AbMole，M2446）、Dapansutrile（AbMole，M9376）等。

 

細胞因子的主要功能包括調節(jié)免疫、神經和內分泌的功能、參與炎癥、促進傷口愈合并調節(jié)造血。一些細胞因子在IR誘導的損傷修復中具有重要的作用。例如GM-CSF（AbMole，M9344）和G-CSF（AbMole，M21442）可以促進粒細胞水平的恢復并防止感染[5]。IL-3（AbMole，M9978）、IL-11（AbMole，M55559）則可促進巨核細胞的恢復和血栓形成，并防止出血[5]。除此之外還，有一些細胞因子可促進淋巴細胞介導的免疫功能恢復，例如 IL-7（AbMole，M9365）和FGF-10/KGF-2（AbMole，M10353）。

 

免疫調節(jié)劑雖然不是細胞因子，但可誘導造血細胞因子的產生并刺激造血干細胞的再生。因此，一些免疫調節(jié)劑也是應對IR 誘導損傷的重要化合物。例如人參皂甙（AbMole，M4073）被證明可以刺激 IL-1 和 IL-6 的產生。在γ射線照射前 24 小時施用 100 mg/kg 人參皂甙顯著提高了小鼠的存活率，以及骨髓細胞、脾細胞、外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板的數(shù)量和GM-CFC 的水平[6]。

 

幾種 ACE 抑制劑，如Captopril（AbMole，M3325）和Perindopril（AbMole，M30657），最初被開發(fā)用于研究高血壓和心力衰竭，一些放射實驗研究表明，預防性使用Captopril可減輕放射誘導的肺內皮功能障礙、放射性肺炎和纖維化。Captopril還減少了輻射誘導的高血壓和腎功能衰竭[7]。此外， GABA調節(jié)劑Amentoflavone（AbMole，M4722）被發(fā)現(xiàn)可保護小鼠造血系統(tǒng)免受γ 輻射帶來的損傷[8]。

 

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產品名稱	目錄號
Amifostine	M3660
Benzydamine	M2446
Captopril	M3325
Carbamazepine (CBZ)	M3354
Dapansutrile	M9376
FGF-10	M10353
G-CSF	M21442
Glutamine	M5740
GM-CSF	M9344
IL-11	M55559
IL-3	M9978
IL-7	M9365
INO-1001	M13709
Lovastatin	M1575
Meloxicam	M3297
Metformin	M2049
Methylproamine	M13583
Nimorazole	M3944
Panaxatriol	M4094
Pentoxifylline (PTX)	M2923
Perindopril	M30657
pravastatin	M2956
Recilisib	M11014
Simvastatin	M3497
Syringin	M4579
Tiopronin	M6015
Zymosan A	M21562
γ-Tocotrienol	M11258
人參皂甙	M4073

[1] K.N. Mishra, B.A. Moftah, G.A. Alsbeih, Appraisal of mechanisms of radioprotection and therapeutic approaches of radiation countermeasures, Biomedicine & Pharmacotherapy 106 (2018) 610-617.

[2] C. Yavas, G. Yavas, E. Celik, A. Buyukyoruk, C. Buyukyoruk, D. Yuce, O. Ata, Beta-Hydroxy-Beta-Methyl-Butyrate, L-glutamine, and L-arginine Supplementation Improves Radiation-Induce Acute Intestinal Toxicity, J Diet Suppl 16(5) (2019) 576-591.

[3] A. Mao, H. Guo, Y. Liu, F. Wang, J. Tang, S. Liao, Y. Zhang, C. Sun, X. Xia, H. Zhang, Exogenous melatonin modulates carbon ion radiation-induced immune dysfunction in mice, Toxicology 417 (2019) 35-41.

[4] C.K.K. Nair, D.K. Parida, T. Nomura, Radioprotectors in Radiotherapy, Journal of Radiation Research 42(1) (2001) 21-37.

[5] L. Liu, Z. Liang, S. Ma, L. Li, X. Liu, Radioprotective countermeasures for radiation injury (Review), Mol Med Rep 27(3) (2023).

[6] J.Y. Song, S.K. Han, K.G. Bae, D.S. Lim, S.J. Son, I.S. Jung, S.Y. Yi, Y.S. Yun, Radioprotective effects of ginsan, an immunomodulator, Radiat Res 159(6) (2003) 768-74.

[7] J.E. Moulder, E.P. Cohen, B.L. Fish, Captopril and losartan for mitigation of renal injury caused by single-dose total-body irradiation, Radiat Res 175(1) (2011) 29-36.

[8] X. Qu, Q. Li, X. Zhang, Z. Wang, S. Wang, Z. Zhou, Amentoflavone protects the hematopoietic system of mice against γ-irradiation, Arch Pharm Res 42(11) (2019) 1021-1029.