脂質代謝的關鍵調節(jié)者PPAR-γ的結構功能及其相關實驗介紹
PPARs（過氧化物酶體增殖物激活受體）是一類核受體，是調節(jié)基因表達的轉錄因子，是調節(jié)編碼控制代謝穩(wěn)態(tài)和多器官功能的蛋白質基因，在脂質代謝、能量平衡、炎癥反應和細胞分化等多個方面發(fā)揮著關鍵作用。PPAR Family被譽為“明星基因”、“千面靶點”、“脂質調控的總開關”。PPARs主要分為三種亞型：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，其中PPAR-γ在調節(jié)細胞增殖、分化，及免疫反應中起到重要作用，參與脂質、葡萄糖和氨基酸的代謝，促進脂肪細胞分化，增強血糖攝取。
PPAR-γ的結構
PPAR-γ與其他核受體一樣存在五個功能域（如圖所示），它們共同調節(jié)受體的活性。
PPAR-γ的結構
PPAR-γ與其他核受體一樣存在五個功能域（如圖所示），它們共同調節(jié)受體的活性。
A/B域（N-末端域）：A/B域包含AF-1，AF-1區(qū)域通過自磷酸化影響PPAR-γ的轉錄活性，影響受體與配體的結合和激活。
C域（DNA結合域，DBD）：C域由兩個鋅指結構組成，主要功能是與目標基因啟動子區(qū)域中的過氧化物酶體增殖反應元件（PPRE）結合，確保了受體特異性DNA結合能力。
D域（鉸鏈區(qū)）：D域連接C域和E/F域，多種輔助因子通過它與PPAR-γ結合。
E/F域（配體結合域，LBD）：E/F域能夠特異性結合內源性或外源性的親脂性配體。
C端：包含一個配體依賴性的激活功能（AF-2），它聚集PPAR輔助因子，對轉錄過程起到關鍵作用。
PPAR γ被激活后基因轉錄的機制（如下圖）：
PPAR-γ與內源性或外源性配體（通常是脂質類物質，如不飽和脂肪酸及其衍生物）結合而被激活，結合后與另一種核受體RXR形成異二聚體。
激活的PPAR/RXR異二聚體隨后轉移到細胞核內，并與PPAR反應元件 （PPRE） 增強子區(qū)域的DNA結合結構域（DBD）結合。
這種結合能夠激活目標基因的轉錄，從而導致各種代謝級聯反應，如胰島素作用、脂質代謝和抗癌作用。
PPAR-γ功能的多樣性
基因表達的調節(jié)：PPAR-γ作為轉錄因子，結合到特定的DNA序列（PPREs），從而調節(jié)參與脂質代謝、血糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應等多種代謝過程的靶基因的表達。
脂質代謝的調節(jié)：PPAR-γ的激活增強了脂質儲存和脂肪細胞分化。
控制血糖穩(wěn)態(tài)：PPAR-γ的激活能夠改變胰島素敏感性，增強脂肪組織、骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取。此外，它通過促進葡萄糖的利用和減少糖異生來調節(jié)血糖水平。
調節(jié)炎癥反應：通過抑制炎性基因和細胞因子的表達，PPAR-γ的激活可以抑制脂肪組織、肝臟和血管內皮等不同組織中的炎癥反應。
細胞分化和增殖：激活PPAR-γ能夠調節(jié)脂肪細胞分化與成骨之間的平衡，從而影響脂肪組織的發(fā)育和骨骼的形成。
能量穩(wěn)態(tài)：激活PPAR-γ會促進三酰甘油作為能量形式的儲存。PPAR-γ通過調節(jié)能量儲存與消耗的平衡來維持能量穩(wěn)態(tài)。
調節(jié)癌細胞狀態(tài)：PPAR-γ在癌細胞中調節(jié)脂質代謝，以此促進細胞生長和存活。它可能激活或抑制參與脂質合成和代謝的基因，進而影響癌細胞的代謝狀態(tài)。PPAR-γ在腫瘤微環(huán)境中的作用復雜，它可能影響免疫細胞的功能和腫瘤相關巨噬細胞的極化狀態(tài)，來調節(jié)腫瘤的免疫逃逸和炎癥反應。
PPAR-γ相關藥物研發(fā)
目前，PPAR-γ已成為一個重要的藥物篩選靶標，廣泛應用于肥胖癥、糖尿病和癌癥等疾病的治療。由于PPAR-γ在代謝調節(jié)中的關鍵作用和良好的成藥性，許多激動劑被開發(fā)出來，以應對代謝性疾病，特別是血脂異常和2型糖尿病。
目前已有一些PPAR激動劑獲得臨床批準，例如：噻唑烷二酮類（TZDs）、貝特類藥物和格列扎爾，分別用于治療糖尿病、血脂異常及其相關并發(fā)癥。除了在血脂異常和2型糖尿病的應用外，PPAR還對代謝綜合征（MetS）的其他方面產生深遠影響，包括糖尿病并發(fā)癥、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），以及神經退行性疾病、癌癥和炎癥性疾病等非代謝性疾病。因此，PPAR激動劑在多種疾病及其并發(fā)癥中的研究引起了廣泛關注。
格寧生物相關實驗
PPAR-γ：報告基因檢測
參考文獻
- Ballav, S.; Biswas, B.; Sahu, V.K.; Ranjan, A.; Basu, S. PPAR-γ Partial Agonists in Disease-Fate Decision. Encyclopedia. Available online: https://encyclopedia.pub/entry/31704 (accessed on 14 October 2024).
- Tan Y , Wang M , Yang K ,et al.PPAR-α Modulators as Current and Potential Cancer Treatments[J].Frontiers in Oncology, 2021, 11.DOI:10.3389/fonc.2021.599995.
- Lazou A , Barlaka E . Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)[J]. FebsLetters, 1998, 434(3):394-400.
- Scheen AJ, Paquot N. Les insulinosensibilisateurs [Insulin sensitizers]. Rev Med Liege. 2005 May-Jun;60(5-6):409-13. French. PMID: 16035302.
