空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)助力揭示大腦CLA區(qū)域參與協(xié)調(diào)致幻體驗(yàn)
文章詳情
文章題目：Claustrum and dorsal endopiriform cortex complex cell-identity is determined by Nurr1 and regulates hallucinogenic-like states in mice
發(fā)表時(shí)間：2024.09
期刊名稱：Nature Communications
影響因子：16.6
實(shí)驗(yàn)平臺(tái)：10x空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、電生理、ISH、RNAscope、免疫熒光、Bulk RNA-sequencing
研究背景
屏狀核/背側(cè)內(nèi)嗅皮層復(fù)合體（CLA）是負(fù)責(zé)感知意識(shí)的主要大腦區(qū)域，在注意力控制、慢波睡眠、抑郁樣行為和疼痛處理等方面中起關(guān)鍵作用。CLA區(qū)域特征為高表達(dá)Nurr1轉(zhuǎn)錄因子（CLA的細(xì)胞識(shí)別標(biāo)記），但目前對(duì)于Nurr1在該區(qū)域的作用尚不清楚。本研究通過(guò)基因敲除生成了CLA神經(jīng)元中缺乏Nurr1的小鼠模型，以探究Nurr1在CLA中的作用。
研究結(jié)果概述
本研究通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在Nurr1缺失小鼠中CLA區(qū)域基因表達(dá)譜發(fā)生改變，同時(shí)伴隨著CLA中各聚類分群空間位置的變化。此外，通過(guò)結(jié)合10x 空間轉(zhuǎn)錄組和原位雜交技術(shù)結(jié)果，還發(fā)現(xiàn)多個(gè)CLA特異性基因（如Gnb4、Rgs12、Oprk1等）在Nurr1基因敲除小鼠中顯著下調(diào)。在后續(xù)研究中，研究人員利用逆行AAV發(fā)現(xiàn)，雖然多個(gè)CLA特異性基因發(fā)生了顯著改變，但Nurr1缺失并未影響CLA皮層投射神經(jīng)元的完整性。
Fig1. 10x空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析Nurr1缺失會(huì)引起CLA5HT2AR和κOR受體在表達(dá)減少，從而影響這些受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。研究人員進(jìn)一步利用藥理學(xué)功能超聲技術(shù)，觀察了Nurr1缺失小鼠在5HT2R和κOR受體激動(dòng)劑作用下的腦血容量（CBV）和功能連接（FC）的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種受體激動(dòng)劑均可降低前額葉皮層（PFC）的CBV信號(hào)，并增加PFC和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)SM之間的FC，但這些效應(yīng)在Nurr1缺失小鼠中減弱，表明CLA可能是介導(dǎo)致幻覺狀態(tài)的連接性變化的關(guān)鍵腦區(qū)。
文章小結(jié)
本研究通過(guò)結(jié)合多種空間技術(shù)、電生理以及遺傳學(xué)技術(shù)，觀察了這些小鼠模擬人類幻覺狀態(tài)的腦活動(dòng)變化，發(fā)現(xiàn)在CLA Nurr1缺失的小鼠中，CLA中許多特異性基因的表達(dá)降低，但并未影響小鼠在特定行為任務(wù)中的表現(xiàn)。值得注意的是，CLA Nurr1缺失引起PFC腦血流量減少、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間功能連接增強(qiáng)以及全局一致性降低（與人類的幻覺體驗(yàn)相關(guān)），進(jìn)一步說(shuō)明了Nurr1的缺失并不直接抑制CLA的功能，而是通過(guò)引起大規(guī)模轉(zhuǎn)錄變化來(lái)限制CLA對(duì)其他腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用。
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