研究案例：腸道微生物擾亂膽汁酸代謝或加重生酮飲食的肝臟負擔

人的身體就像一作精妙的工廠，食物是它的燃料。通常情況下，碳水化合物是身體的主要能量來源，當碳水不足時，身體就會啟動“備用模式”，燃燒脂肪產(chǎn)能， “生酮飲食（KD）”正是巧妙利用了這一機制，在這種高脂、低碳、適量蛋白的飲食模式下，機體會進入一種名為“酮癥”的狀態(tài)，肝臟將脂肪分解成酮體，其中最主要的就是β-羥基丁酸（BHB）。

生酮飲食在減肥和改善某些代謝紊亂方面確實有一定效果，但長期采用這種飲食模式，可能帶來胰島素抵抗和肝臟脂肪積累等副作用。因此，深入了解生酮飲食是如何調(diào)控身體代謝發(fā)揮作用的，這對我們更好地利用這種飲食方式、避免其潛在風(fēng)險至關(guān)重要。

2025年4月，四川農(nóng)業(yè)大學(xué)曹隨忠教授團隊等在Gut Microbes在線發(fā)表了題為“Gut microbiota regulates hepatic ketogenesis and lipid accumulation in ketogenic diet-induced hyperketonemia by disrupting bile acid metabolism”的研究文章，通過代謝組學(xué)、16S等技術(shù)方法，揭示了KD改變腸道微生物群落，促進C.perfringens（產(chǎn)氣莢膜梭菌）定植，增加肝臟BHB和TAG水平，干擾次級膽汁酸代謝，促使DCA向12-ketoLCA的轉(zhuǎn)化，顯著影響肝臟代謝，加劇肝臟脂肪積累和酮體生成，為理解生酮飲食的代謝效應(yīng)提供了新的視角。（麥特繪譜提供膽汁酸譜定量檢測服務(wù)）

研究設(shè)計

動物模型：使用C57BL/6J小鼠，分為不同處理組

試驗1：抗生素（Abx）預(yù)處理后喂食KD或?qū)φ诊嬍�，PND/PKD（PBS預(yù)處理正常飲食/生酮飲食）；AND/AKD（抗生素處理正常飲食/生酮飲食）

試驗2：將高酮血癥奶牛糞便微生物移植（FMT）至小鼠，F(xiàn)MT-HE（健康奶牛糞菌移植）；FMT-HYK（高酮血癥奶牛糞菌移植）

試驗3：通過口服干預(yù)產(chǎn)氣莢膜梭菌（C.perfringens），C.perfringens＋KD/PBS＋KD

技術(shù)方法：代謝組學(xué)、16S等

研究思路

圖1. 技術(shù)路線圖

研究結(jié)果

1. KD增加循環(huán)BHB水平和肝臟TAG積累

生酮飲食顯著增加了小鼠血液中BHB的濃度，同時降低了血糖水平。AKD組小鼠在禁食后血糖水平顯著高于PKD組。同時，生酮飲食還顯著增加了肝臟中TAG的積累，而血清中TAG水平在AKD組中有所降低，提示生酮飲食可能主要促進肝臟脂肪合成和積累，而非促進脂肪從外周組織向肝臟的運輸。此外，生酮飲食還導(dǎo)致血清和肝臟中總膽固醇（TCHO）水平顯著升高。

圖2. 生酮飲食增強小鼠生酮和TAG蓄積

2. 生酮飲食影響腸道微生物群落的組成和相互作用

生酮飲食降低了腸道菌群的α多樣性，且AKD組的多樣性最低，表明生酮飲食可能抑制了腸道菌群的恢復(fù)和重建。在菌群結(jié)構(gòu)方面，生酮飲食顯著改變了腸道菌群的組成，特別是在門水平上。通過共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，生酮飲食組的腸道菌群網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性降低，節(jié)點和邊的數(shù)量減少，表明生酮飲食可能削弱了腸道菌群之間的相互作用和協(xié)同性。

圖3.生酮飲食破壞腸道微生物群重塑

3. 生酮飲食通過操縱腸道微生物功能影響膽汁酸代謝

進一步研究KD消耗期間腸道菌群與糖脂代謝之間的關(guān)系，分析了12條KEGG三級代謝通路，發(fā)現(xiàn)血液中BHB水平與次級膽汁酸（SBA）合成呈顯著正相關(guān)。在喂食KD的小鼠中，12-羥基膽汁酸與非12-羥基膽汁酸的比值增加，而AKD組中游離膽汁酸與結(jié)合膽汁酸的比值以及SBA與總膽汁酸的比值最低。特定膽汁酸如TCA和TCDCA在PKD和AKD組中水平較高，而部分SBA（如TωMCA、ωMCA、THDCA和TDCA）在AKD組中水平較低。肝臟中與膽汁酸代謝相關(guān)的基因表達也發(fā)生變化，如CYP27A1在PKD組中表達下調(diào)，CYP8B1表達上調(diào)。此外，PKD組中FXR、HMGCS2、BDH1、DGAT2等基因表達水平顯著高于AKD組，表明腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝影響肝臟的酮生成和脂肪合成。

圖4. 腸道菌群對膽汁酸代謝和生酮的影響

4. 腸道微生物對肝臟酮生成和TAG積累的影響

通過糞菌移植（FMT）探討腸道菌群與酮生成的因果關(guān)系。結(jié)果顯示，F(xiàn)MT-HYK組在長期禁食后體重下降更多，血液中BHB水平更高。經(jīng)過兩周生酮飲食干預(yù)后，F(xiàn)MT-HYK組的HOMA-IR（胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估）更高，肝臟TAG積累更多，且HDCA、βUDCA和7-ketoLCA等膽汁酸水平顯著上升。此外，F(xiàn)MT-HYK組中FXR、SHP、CYP8B1、HMGCS2、BDH1和DGAT2等基因表達上調(diào)，進一步表明腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和相關(guān)基因表達影響酮生成和脂肪積累。此外，F(xiàn)MT-HYK組中Clostridium perfringens等菌種相對豐度顯著更高，并且與血液中BHB水平及肝臟TAG積累呈強正相關(guān)，提示這些菌種可能在增強酮生成和脂肪積累中起關(guān)鍵作用。

圖5. 高酮血癥奶牛供體FMT后小鼠腸道微生物組成及代謝變化

5. C.perfringens對肝臟酮生成和TAG積累的影響

在生酮飲食（KD）喂養(yǎng)的小鼠中進行的干預(yù)試驗表明，C.perfringens干預(yù)并未顯著影響體重，但顯著提高了血液中BHB水平，并加劇了肝臟三酰甘油（TAG）的積累。此外，C.perfringens干預(yù)顯著上調(diào)了FXR、SHP、PPARα、HMGCS2、BDH1等基因的表達，同時在甘油磷酸介導(dǎo)的TAG合成途徑中，AGPAT1、AGPAT2、DGAT1、DGAT2的mRNA水平也顯著上調(diào)，表明C.perfringens可能通過調(diào)節(jié)這些基因影響肝臟的酮生成和脂肪合成。

圖6. 產(chǎn)氣莢膜梭菌對肝臟生酮和脂質(zhì)蓄積的影響

6. C.perfringens對次級膽汁酸代謝的影響

在肝臟中，C.perfringens組的甘膽酸（GCA）、�；悄懰幔═CA）等膽汁酸水平顯著升高，而在結(jié)腸中，12-酮脫氧膽酸（12-ketoLCA）、7-酮脫氧膽酸（7-ketoLCA）等次級膽汁酸水平顯著增加。這些次級膽汁酸水平與血液和肝臟中的β-羥基丁酸（BHB）水平呈正相關(guān)。此外，C.perfringens組的脫氧膽酸（DCA）與12-ketoLCA比值顯著降低，且這一比值的降低與BHB水平的升高呈負相關(guān)，提示C.perfringens可能通過干擾膽汁酸代謝影響酮生成。

圖7. 產(chǎn)氣莢膜梭菌促進次級膽汁酸代謝

研究結(jié)論

KD通過改變腸道菌群組成（如增加C.perfringens豐度）影響膽汁酸代謝，進而調(diào)控肝臟酮生成和脂質(zhì)積累。C.perfringens通過促進次級膽汁酸（如12-ketoLCA）的生成，激活FXR-PPARα信號通路，加劇高酮血癥和肝臟脂質(zhì)積累。

參考文獻

Gut microbiota regulates hepatic ketogenesis and lipid accumulation in ketogenic diet-induced hyperketonemia by disrupting bile acid metabolism. Gut Microbes. 2025

繪譜幫你測

膽汁酸是膽汁的重要組成部分，由肝細胞代謝產(chǎn)生，進入腸道由菌群進行代謝和修飾，之后部分通過腸肝循環(huán)反作用于肝臟。因此，膽汁酸水平異常可能與肝臟疾病有關(guān)，如肝硬化、脂肪肝、急慢性肝炎、肝癌等。此外，其他器官疾病也導(dǎo)致肝細胞功能受損，膽汁代謝出現(xiàn)異常，從而出現(xiàn)膽汁酸水平升高，例如膽囊疾病、腸道疾病。探討膽汁酸水平異常與上述等疾病的關(guān)系，有助于為疾病的診斷和治療提供新的思路和方法。

麥特繪譜公司的經(jīng)典膽汁酸產(chǎn)品已協(xié)助數(shù)千家合作單位開展肝病、腸病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、衰老、腫瘤/癌癥、畜牧動物、中藥等領(lǐng)域功能研究，已發(fā)表項目文章100+篇，其中大于10分的50+篇，涵蓋Cell Metabolism, Nature Metabolism, Nature Communications, Nature Aging, Advanced Science, Microbiome, Science Advances等期刊。近期公司全新升級的近300種膽汁酸旗艦版，通過高精度、高靈敏度的檢測技術(shù)，實現(xiàn)了對膽汁酸譜更加全面的定量檢測分析，提升臨床研究和疾病診斷的深度和廣度。不僅涵蓋傳統(tǒng)的初級和次級膽汁酸類型，更在此基礎(chǔ)上大幅度擴展，新增了多種復(fù)雜結(jié)合型的膽汁酸，包括氨基酸結(jié)合型膽汁酸、多胺結(jié)合型膽汁酸、�；�結(jié)合型膽汁酸、脂肪酸結(jié)合型膽汁酸等，為深入探索膽汁酸在人體健康與疾病中的復(fù)雜作用機制提供了強有力的工具。