系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE小鼠模型的研究及其在破解藥物評價難題中的應(yīng)用

2025年5月10日是第22個“世界狼瘡日”。據(jù)2023年的一項薈萃分析結(jié)果顯示，全球有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者約341萬例，其中我國患者達(dá)70萬~100萬例，總數(shù)位居首位。

SLE是一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，又被稱為“不死的癌癥”，表現(xiàn)為皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、腎臟損害等癥狀。患者常伴有疲勞、發(fā)熱和體重下降等全身癥狀。

圖1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）惡化示意圖^[1]

SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中一個關(guān)鍵因素是免疫反應(yīng)失調(diào)，包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。SLE的易感因素包括遺傳因素、表觀遺傳因素、激素因素和環(huán)境因素，這些因素可作為免疫反應(yīng)物或誘導(dǎo)免疫反應(yīng)物的產(chǎn)生，從而觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)中的Toll樣受體（TLR）信號通路，增強I型干擾素（IFN）的生成，或者調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的發(fā)育和成熟，導(dǎo)致自身抗體的過度產(chǎn)生。
 

圖2. 免疫激活物質(zhì)的過度生產(chǎn)導(dǎo)致SLE發(fā)病的作用機(jī)制^[2]

SLE常用的治療藥物包括激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑。隨著研究人員對SLE發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來越多的特異性免疫抑制劑問世，包括生物制劑和小分子化合物抑制劑。目前批準(zhǔn)上市的用于治療SLE的藥物包括：貝利尤單抗（Belimumab），阿伏利尤單抗（Anifrolumab），泰它西普（Telitacicept）；在研藥物靶點包括靶向B細(xì)胞：BAFF/APRIL、CD19、CD20、CD22、CD38等，靶向T細(xì)胞：共刺激因子CD28-CD80/CD86和CD40/CD40L、CTLA4、PD-1等，靶向細(xì)胞因子：IL12/IL23、IL17、IFN等，靶向胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：BTK、JAK1/JAK2等，靶向DC細(xì)胞：TLR、BDCA2等。
 

圖3. 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的靶點^[3]

南模生物SLE模型及藥效評估

在SLE的研究中，動物模型發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。SLE小鼠模型分為自發(fā)性小鼠模型、誘導(dǎo)小鼠模型和人源化小鼠模型。南模生物構(gòu)建了腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的SLE模型及人源化SLE模型（SLE病人的PBMC移植到免疫缺陷小鼠M-NSG體內(nèi)）。上述模型均能模擬人類SLE的典型病理特征，且驗證數(shù)據(jù)穩(wěn)定，具有較高的可重復(fù)性，為SLE治療藥物的臨床前開發(fā)與評價提供了有力工具，加速相關(guān)藥物的研發(fā)。
 

/ 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的SLE模型/

目前SLE誘導(dǎo)造模主要有兩種，一是利用降植烷（pristane）。Pristane是一種礦物油成分，它主要通過激活免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞來誘導(dǎo)SLE模型，疾病的發(fā)展過程更類似于人類SLE的慢性發(fā)病過程，但造模周期較長。二是利用咪喹莫特（Imiquimod, IMQ）。IMQ主要是通過激活TLR7來發(fā)揮作用，能快速啟動免疫反應(yīng)，發(fā)病相對較快，造模時間短，但其全身癥狀可能沒有Pristane誘導(dǎo)模型全面和嚴(yán)重。

基于上述原理，南模生物通過腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)構(gòu)建了SLE模型，并且在不同品系（hCD3EDG/hCD19，BALB/c等）中進(jìn)行了表型驗證，該模型發(fā)病快，大大縮短了造模時間，表型明顯，可用于SLE抗體類藥物的藥效評價。部分?jǐn)?shù)據(jù)如下：

hCD3EDG/hCD19

圖1. 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）體重；（B）體重變化。
 

圖2. 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）血尿素氮；（B）血清肌酐。
 

圖3. 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）第28天血清抗ds-DNA抗體水平；（B）第68天血清抗ds-DNA抗體水平。
  圖4. 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）尿白蛋白；（B）尿肌酐；（C）尿蛋白與肌酐比值。
  圖5. 腎切+Pristane+IMQ誘導(dǎo)的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）H&E染色代表圖；（B）H&E染色組織病理學(xué)評分；（C）mIgG陽性細(xì)胞%。

/ 人源化SLE模型/

人源化SLE模型是將SLE患者的人外周血單核細(xì)胞（PBMC）轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠中。該模型可幫助更好地理解人類SLE的特征，用于抗體，小分子等藥物的臨床前測試，加速轉(zhuǎn)化研究。

圖6. SLE患者來源的PBMC構(gòu)建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）體重；（B）體重變化。

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圖7. SLE患者來源的PBMC構(gòu)建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）小鼠CD45陽性細(xì)胞百分比；（B）人CD45陽性細(xì)胞百分比；（C）人CD45陽性細(xì)胞在人CD45陽性細(xì)胞和鼠CD45陽性細(xì)胞中的百分比。
 

圖8. SLE患者來源的PBMC構(gòu)建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）血尿素氮；（B）血清肌酐；（C）抗ds-DNA抗體水平。
 

圖9. SLE患者來源的PBMC構(gòu)建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）尿白蛋白；（B）尿肌酐；（C）尿白蛋白與肌酐比值。

除上述模型外，南模生物還可提供SLE相關(guān)靶點人源化小鼠模型，助力新藥開發(fā)。部分相關(guān)品系如下表：
 

如您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660或者于微信公眾號南模生物SMOC在線咨詢，我們的專業(yè)團(tuán)隊將竭誠為您服務(wù)！

Reference:
[1] Pan Q, Gong L, Xiao H, Feng Y, Li L, Deng Z, Ye L, Zheng J, Dickerson CA, Ye L, An N, Yang C, Liu HF. Basophil Activation-Dependent Autoantibody and Interleukin-17 Production Exacerbate Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2017 Mar 27;8:348. doi: 10.3389/fimmu.2017.00348. PMID: 28396669.

[2] Dai X, Fan Y, Zhao X. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 17;10(1):102. doi: 10.1038/s41392-025-02168-0. PMID: 40097390.

[3] Crow MK. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus: risks, mechanisms and therapeutic targets. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):999-1014. doi: 10.1136/ard-2022-223741. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36792346.

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