疾病治療的新興靶點(diǎn)EP4受體結(jié)構(gòu)與功能介紹及相關(guān)藥物研發(fā)的應(yīng)用
前列腺素E2受體4亞型（prostaglandin E2 receptor 4，EP4）屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體家族，是前列腺素E2（PGE2）的四種受體之一。EP4在腫瘤基質(zhì)中的腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞表面都有表達(dá)，并且在肺、脾臟、胸腺、回腸、腎上腺和腎臟等多種組織中也有分布。由于EP4信號(hào)傳導(dǎo)在致癌、心臟肥大、血管重塑、血管舒張、胃腸道穩(wěn)態(tài)、腎功能及女性生殖功能等多個(gè)生理過(guò)程中的重要作用，EP4成為某些疾病的新興藥物靶點(diǎn)。
EP4受體結(jié)構(gòu)與功能
大量研究表明，炎癥在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及治療選擇中起著重要作用。前列腺素E2（PGE2）作為一種關(guān)鍵的炎癥調(diào)節(jié)因子，無(wú)論在炎癥微環(huán)境還是腫瘤微環(huán)境中，都發(fā)揮著重要作用，并廣泛分布于人體的各種組織和細(xì)胞中。
PGE2的生物合成包含幾個(gè)階段，通過(guò)與4種不同的G蛋白偶聯(lián)受體（EP1~4）結(jié)合，激活下游不同的信號(hào)通路，發(fā)揮多種生物學(xué)作用，具體階段如下圖所示。
EP4受體結(jié)構(gòu)與功能
大量研究表明，炎癥在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及治療選擇中起著重要作用。前列腺素E2（PGE2）作為一種關(guān)鍵的炎癥調(diào)節(jié)因子，無(wú)論在炎癥微環(huán)境還是腫瘤微環(huán)境中，都發(fā)揮著重要作用，并廣泛分布于人體的各種組織和細(xì)胞中。
PGE2的生物合成包含幾個(gè)階段，通過(guò)與4種不同的G蛋白偶聯(lián)受體（EP1~4）結(jié)合，激活下游不同的信號(hào)通路，發(fā)揮多種生物學(xué)作用，具體階段如下圖所示。
PGE2通過(guò)其關(guān)鍵受體——EP4激活下游不同信號(hào)通路，調(diào)控炎癥、免疫細(xì)胞的作用和血管生成，從而促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展。EP4受體的結(jié)構(gòu)及其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制如下圖所示。
EP4受體的作用
EP4受體激活在不同疾病和細(xì)胞過(guò)程中的作用如下圖所示
EP4在不同生理和病理過(guò)程中所起的作用舉例如下。
促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉：動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒在母體內(nèi)通過(guò)血液交換的一個(gè)重要通道，它在出生后應(yīng)當(dāng)關(guān)閉。EP4受體通過(guò)參與前列腺素E2的作用，促進(jìn)該導(dǎo)管的關(guān)閉，確保出生后血液循環(huán)系統(tǒng)的正常運(yùn)作。
促進(jìn)骨生成：骨生成指的是新骨的形成。EP4受體在骨骼生長(zhǎng)和修復(fù)過(guò)程中起著重要作用。它可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨的生成，尤其是在骨折或骨損傷時(shí)，有助于骨骼的愈合。
保護(hù)免受炎癥性腸病的影響：炎癥性腸病（IBD）是一種慢性腸道炎癥性疾病。EP4受體在該疾病的防治中起到了保護(hù)作用。它通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕腸道的炎癥反應(yīng)，從而幫助減少疾病的發(fā)作或緩解癥狀。
促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的遷移和成熟：朗格漢斯細(xì)胞是皮膚和粘膜中重要的免疫細(xì)胞，起到抗原呈遞和免疫監(jiān)視的作用。EP4受體在朗格漢斯細(xì)胞的遷移和成熟過(guò)程中發(fā)揮作用，使這些細(xì)胞能夠更好地在皮膚和其他免疫器官中發(fā)揮免疫防御功能。
介導(dǎo)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）中的關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)：膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）是一種常用的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型，通常用于研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。EP4受體在此模型中介導(dǎo)關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，通過(guò)影響免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的活動(dòng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)的炎癥、腫脹和疼痛。
總之，EP4受體在多個(gè)生理和病理過(guò)程中發(fā)揮的多重功能，表明EP4受體在免疫反應(yīng)、炎癥調(diào)節(jié)和組織修復(fù)等方面具有重要的生物學(xué)意義。
相關(guān)藥物研發(fā)
下表為目前EP4的選擇性和非選擇性激動(dòng)劑，拮抗劑，以及它們的親和力、劑量和生物學(xué)效應(yīng)。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- Konya V, Marsche G, Schuligoi R, Heinemann A. E-type prostanoid receptor 4 (EP4) in disease and therapy. Pharmacol Ther. 2013 Jun;138(3):485-502. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.03.006. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23523686; PMCID: PMC3661976.
- Nojima S, Fujita Y, Kimura KT, Nomura N, Suno R, Morimoto K, Yamamoto M, Noda T, Iwata S, Shigematsu H, Kobayashi T. Cryo-EM Structure of the Prostaglandin E Receptor EP4 Coupled to G Protein. Structure. 2021 Mar 4;29(3):252-260.e6. doi: 10.1016/j.str.2020.11.007. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33264604.
- Majumder M, Nandi P, Omar A, Ugwuagbo KC, Lala PK. EP4 as a Therapeutic Target for Aggressive Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2018 Mar 29;19(4):1019. doi: 10.3390/ijms19041019. PMID: 29596308; PMCID: PMC5979567.
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